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2018 Fiscal Year Research-status Report

扁平上皮癌特異的癌関連遺伝子DKK3による腫瘍制御

Research Project

Project/Area Number 16K11470
Research InstitutionNagasaki University

Principal Investigator

片瀬 直樹  長崎大学, 医歯薬学総合研究科(歯学系), 助教 (30566071)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 西松 伸一郎  川崎医科大学, 医学部, 准教授 (20222185)
山村 真弘  川崎医科大学, 医学部, 講師 (70299204)
山内 明  川崎医科大学, 医学部, 教授 (80372431)
Project Period (FY) 2016-04-01 – 2020-03-31
Keywords頭頸部扁平上皮癌 / 口腔扁平上皮癌 / DKK3 / がん関連遺伝子 / 遺伝子機能解析
Outline of Annual Research Achievements

研究代表者はこれまでに頭頸部扁平上皮癌(HNSCC)における特異的ながん関連遺伝子の検索を行い、DKK3遺伝子に着目して研究を進めてきた。DKK3は細胞のがん化に関わるWnt signalの抑制因子であるDKK familyに属し、種々の腫瘍で発現が低下していることから、REIC(Reduced expression in immortalized cells)の別名でも知られている。DKKファミリーはcycteine rich domainを2つ有する分泌型タンパクをコードし、Wnt受容体に競合的に結合することでWnt signalを抑制することから、がん抑制遺伝子と考えられている。DKK3だけはこのWntへの競合作用がないが、腫瘍細胞に過剰発現させると腫瘍細胞のアポトーシスを誘導することから、やはりがん抑制遺伝子として機能すると考えられている。
代表者はこれまでに、HNSCCではDKK3が特異的に高率に発現しており、かつDKK3発現群は予後不良であることを報告、DKK3がHNSCC特異的にがんの発生と進展に関与するとの仮説を提唱し、検証を重ねている。本研究ではHNSCC細胞にDKK3を過剰発現させると腫瘍細胞の増殖・浸潤・遊走が有意に増大するという、上記仮説を裏付ける結果が得られている。
平成30年度は平成29年度に続いて、shRNAでDKK3を安定的にノックダウンする実験を継続した。DKK3のノックダウンでは、DKK3過剰発現系とは逆に腫瘍細胞の増殖・浸潤・遊走は全て有意に低下するとともに、Aktのリン酸化が低下していた。これらから、DKK3がAktの活性化を介して腫瘍細胞の悪性度を左右することが明らかとなった。本結果は英文誌「International Journal of Oncology」に掲載された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

当初の予定ではDKK3がなんらかの受容体を介して腫瘍細胞の悪性度を調節していると考えており、DKK3によって変動するシグナルの同定と、そのシグナルの阻害剤の導入による治療効果の検討を計画していた。本研究では、DKK3によって活性化され、細胞の悪性度を規定するシグナルがAktであることを明らかにした。Aktの阻害剤によって、DKK3発現による腫瘍細胞の増殖・浸潤・遊走の増加は打ち消されることも確認しており、当初の予定通りである。

Strategy for Future Research Activity

平成30年度までの研究で、DKK3はAktを活性化することが明らかになったが、Aktの阻害剤は既に複数が開発されており、治験が行われている状況である。そこで今後の方針としては、いまだ知られていないDKK3受容体を同定し、これを阻害する物質を開発することが考えられる。
また一方で、DKK3には分泌型ではない別のisoform(DKK3b)が存在しており、細胞外に分泌されて各種のシグナルを調節する可能性に加え、細胞内からシグナルを調節する可能性が示唆されている。ここから、DKK3そのものを阻害する物質ないしペプチドの開発を行うことも必要である。

  • Research Products

    (5 results)

All 2019 2018

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results) Presentation (2 results) Book (2 results)

  • [Journal Article] DKK3 knockdown confers negative effects on malignant potency of head and neck squamous cell carcinoma cells via PI3K/Akt signal and MAPK pathways.2019

    • Author(s)
      Katase N, Nishimatsu S, Yamauchi A, Yamamura M, Fujita S.
    • Journal Title

      Int J Oncol.

      Volume: 54(3) Pages: 1021-1032

    • DOI

      10.3892/ijo.2018.4667.

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 頭頸部扁平上皮癌由来細胞でのDKK3ノックダウンは 腫瘍細胞の悪性度を低下させる2018

    • Author(s)
      片瀬 直樹、藤田 修一
    • Organizer
      第29回 日本臨床口腔病理学会
  • [Presentation] 頭頸部扁平上皮癌由来細胞でのDKK3ノックダウンは 腫瘍細胞の悪性度を低下させる2018

    • Author(s)
      片瀬 直樹、藤田 修一
    • Organizer
      第60回 歯科基礎医学会学術大会
  • [Book] Medical Science Digest Vol 45 No.2 2019年2月号2019

    • Author(s)
      片瀬 直樹
    • Total Pages
      4
    • Publisher
      株式会社ニューサイエンス社
    • ISBN
      08651-03
  • [Book] Horizons in Cancer Research. Volume 712019

    • Author(s)
      Katase N, Gunduz M, Fujita S
    • Total Pages
      50
    • Publisher
      NOVA Science Publishers
    • ISBN
      978-1-53615-207-4

URL: 

Published: 2019-12-27  

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