2019 Fiscal Year Annual Research Report
Tumor control targeting specific cancer-associated gene, DKK3 in squamous cell carcinoma
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16K11470
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| Research Institution | Nagasaki University |
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Principal Investigator |
片瀬 直樹 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(歯学系), 助教 (30566071)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
西松 伸一郎 川崎医科大学, 医学部, 准教授 (20222185)
山村 真弘 川崎医科大学, 医学部, 講師 (70299204)
山内 明 川崎医科大学, 医学部, 教授 (80372431)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 頭頸部扁平上皮癌 / 口腔扁平上皮癌 / DKK3 / がん関連遺伝子 / 遺伝子機能解析 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
研究代表者は頭頸部扁平上皮癌(HNSCC)における特異的ながん関連遺伝子として、DKK3遺伝子に着目して研究を進めている。DKK3は細胞のがん化に関わるWnt signalを抑制することから、がん抑制遺伝子と考えられている。DKK3も種々の腫瘍で発現が低下しており、腫瘍細胞に過剰発現させるとアポトーシスを誘導する性質から、がん抑制遺伝子として需要と考えられている。しかし、代表者の研究ではHNSCCではDKK3が特異的に高率に発現しており、DKK3発現群は予後不良であることが示され、「DKK3がHNSCC特異的にがんの発生と進展に関与する」との仮説に至った。
本研究ではHNSCC細胞にDKK3を過剰発現させると腫瘍細胞の増殖・浸潤・遊走が有意に増大するが、ノックダウンするとこれらは全て有意に低下することが明らかになり、上記仮説を強く支持する結果であった。本研究成果ではさらに、DKK3には分泌型タンパク（DKK3）と非分泌型タンパク(DKK3b)がコードされており、HNSCCではこれらが細胞表面の未知のレセプターとの結合または細胞内でのmTOR complexの活性化を介してAktのリン酸化を増大させ、悪性度を規定する因子として機能することが明らかになったほか、DKK3ががん抑制遺伝子として機能する腫瘍は一部に限られることも示唆された。これらの研究成果はOncology research, Interrnational journal of Oncologyに論文として掲載された。
最終年度である平成31年度は、DKK3/Akt経路の阻害による腫瘍抑制を目指し、DKK3のAkt活性化に関わる機能ドメインの同定を行った。DKK3の構造解析から機能ドメイン候補を絞り込み、それぞれのdeletion mutantを作製してHNSCC由来細胞に導入し、Aktのリン酸化への影響を確認した。
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