2017 Fiscal Year Research-status Report
新規3-スチリルクロモン誘導体の口腔癌治療薬としての可能性に関する基礎研究
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16K11519
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| Research Institution | Meikai University |
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Principal Investigator |
坂上 宏 明海大学, 歯学部, 教授 (50138484)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
杉田 義昭 城西大学, 薬学部, 教授 (20255029)
友村 美根子 明海大学, 総合教育センター, 教授 (30217559)
杉本 昌弘 東京医科大学, 医学部, 教授 (30458963)
須永 克佳 城西大学, 薬学部, 准教授 (70236040)
高尾 浩一 城西大学, 薬学部, 准教授 (70337484)
植沢 芳広 明治薬科大学, 薬学部, 教授 (90322528)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | スチリルクロモン / ピペリン酸エステル / オーロン / 腫瘍選択性 / アポトーシス / QSAR / 置換基 / 化学記述子 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
11種類の合成ピペリン酸エステルは腫瘍選択性を示したが、中でも、(2E,4E)-5-(3,4-methylenedioxyphenyl)-2,4-pentadienoic acid 2-(3,4-dihydroxyphenyl)ethyl ester [4]は、最大の腫瘍選択係数(TS値)を示した。TS値、PSE値は、doxorubicinには及ばなかったが、5-FUを上回った。同様な結果は、歯肉由来のCa9-22とHGFを用いても観察された．[4]は、HSC-2細胞にアポトーシスを誘導した。抗HIV活性を示さなかった。3049種の化学的記述子のなかで、17個が細胞傷害活性と腫瘍選択性とよく相関していた。これらの化合物の腫瘍選択性は分子サイズ、イオン化ポテンシャル、分子形状、電気陰性度と関連する特徴量と相関した。
17種類のオーロン誘導体は全て腫瘍選択性を示した。中でも、(2Z)-2-[(4-hydroxyphenyl)methylene]-3(2H)-benzofuranone [7]は、doxorubicinや5-FUとほぼ同等のTS値を示した。[7]は、doxorubicinより弱いが5-FUよりも高いPSE値を与えた。同様な結果は、Ca9-22とHGFを用いても観察された。正常細胞および腫瘍細胞に対する毒性は、脂溶性および静電的相互作用を反映する特徴と相関していた。一方、腫瘍選択性は分子形状、分子サイズ、および極性等の静電的相互作用によって規定されることが明らかとなった。
同様に、24種の2-アゾイルクロモン誘導体の腫瘍選択性は、分子形状、極性、イオン化ポテンシャル、脂溶性と相関した。
10種のシナミック酸フェネチルエステル誘導体の腫瘍選択性は、分子形状、分子サイズ、イオン化ポテンシャルと相関した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
スチリルクロモン誘導体とともに、合成ピペリン酸エステル誘導体、オーロン誘導体、アゾイルクロモン誘導体、シナミック酸フェネティルエステル誘導体の中で高い腫瘍選択性を示すものは、いずれも、分子形状、極性、イオン化ポテンシャル、脂溶性に関する化学記述子とよい相関することを初めて明らかにした。その結果、５報の論文を公表できた。また、これらの高い腫瘍選択性を示すものは、口腔扁平上皮癌細胞にいずれもアポトーシスを誘導することが明らかになった。新規物質も多く、新しい分子機構が期待される。スチリルクロモンの添加により細胞内コリン濃度が低下することが観察された。このことは悪性腫瘍における高い細胞内コリン濃度、そのトランスぽーターの発現の更新と相関あるので、興味深い。しかし、細胞内コリンの低下はそれほど顕著ではなく、細胞死に付随した現象である可能性が示唆された。この点については、細胞死誘導に伴う初期法的分子の更なる検討が必要である。
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| Strategy for Future Research Activity |
①新たな置換基の導入：化合物の腫瘍選択性を増強させる新たな置換基の導入を検討する。2-サイクリックアミノクロモン誘導体 (15化合物)、3-サイクリックアミノクロモン(15化合物）、ピラノベンゾピラノン誘導体(20化合物)の腫瘍選択性のデータを得ているので、これらのQASR解析およびアポトーシス誘導活性について検討する。②これまでのデータを俯瞰してみると、腫瘍選択性と、分子形状、極性、イオン化ポテンシャル、脂溶性の間によい相関が得られている。3DーQSARを取りいれた解析により、より選択性の高い物質を推定し、合成し、検証するプロセスを繰り返し、より腫瘍選択性が高い物質を創生する。③作用点の解明：スチリルクロモン誘導体によるコリン代謝関連化合物の動態変動に関する詳細な解析を検討する。④抗癌剤によるケラチノサイト毒性や神経細胞障害に対する保護作用：低濃度における増殖の促進（ホルメシル効果）について検討する。
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| Remarks |
2017年４月の創設された明海大学歯科医学総合研究所（M-RIO)のこれまでの軌跡、書籍、洋書案内、コミュニケーション活動などを紹介している。
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[Journal Article] Quantitative Structure-Cytotoxicity Relationship of Newly Synthesized Piperic Acid Esters2017
Author(s)
Sakagami H, Uesawa Y, Masuda Y, Tomomura M, Yokose S, Miyashiro T, Murai J, Takao K, Kanamoto T, Terakubo S, Kagaya H, Nakashima H, and Sugita Y
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Journal Title
Anticancer Research
Volume: 37
Pages: 6161-6168
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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