多価不飽和脂肪酸の作用ドメイン解明から新規高トリグリセリド血症治療薬へ

2016 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 16K13040
• Research Institution: University of Tsukuba
• Principal Investigator: 矢作 直也 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (60420246)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: 生活習慣病

Outline of Annual Research Achievements

転写因子SREBP-1 (sterol regulatory element-binding protein-1)は肝臓などで中性脂肪合成系の諸酵素の発現量制御を司っている転写調節因子である。多価不飽和脂肪酸は肝臓での中性脂肪合成を抑制することが古くから知られてきたが、申請者らは、多価不飽和脂肪酸(PUFA)のこの作用が、SREBP-1に対する抑制効果を介したものであることを発見し、報告してきた(Yahagi N. et al. J Biol Chem 274:35840, 1999)。SREBP-1は小胞体膜結合型の前駆体型蛋白としてまず作られ、その後、ゴルジ体に輸送されて、そこで2種類の切断酵素(蛋白分解酵素)の働きにより切断され、切り離されたN末端側が核内に運ばれて、転写因子としての働きを持つようになるが、我々は、この切断活性化プロセスがPUFAにより抑制されることを明らかにした（Takeuchi Y, Yahagi N, et al. J Biol Chem 285:11681, 2010）。また、その過程で、SREBP-1の切断活性化を生体内発光イメージング法で検出するアッセイ系を確立した。本研究では、上述の成果に基づき、化合物ライブラリーのスクリーニングにより、PUFAと同様の機序で特異的に作用しPUFAよりもさらに強いSREBP-1抑制活性を持つ新規化合物を見つけ出し、PUFAの作用機序にchemical biologyから迫るとともに、最終的には新規の高トリグリセリド血症治療薬の創薬を目指す。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

化合物スクリーニング系のセットアップが順調に進んでいるため。

Strategy for Future Research Activity

引き続き、化合物スクリーニング系のセットアップを行い、その後、化合物スクリーニングへと進める予定である。

Research Products

• [Journal Article] A key role of nuclear factor Y in the refeeding response of fatty acid synthase in adipocytes. (2017)
  • Author(s): Nishi-Tatsumi M, Yahagi N, Takeuchi Y, Toya N, Takarada A, Murayama Y, Aita Y, Sawada Y, Piao X, Oya Y, Shikama A, Masuda Y, Kubota M, Izumida Y, Matsuzaka T, Nakagawa Y, Sekiya M, Iizuka Y, Kawakami Y, Kadowaki T, Yamada N, Shimano H.
  • Journal Title: FEBS Lett Volume: 591 Pages: 965-978
  • DOI: 10.1002/1873-3468.12620
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] KLF15 Enables Rapid Switching between Lipogenesis and Gluconeogenesis during Fasting. (2016)
  • Author(s): Takeuchi Y, Yahagi N, Aita Y, Murayama Y, Sawada Y, Piao X, Toya N, Oya Y, Shikama A, Takarada A, Masuda Y, Nishi M, Kubota M, Izumida Y, Yamamoto T, Sekiya M, Matsuzaka T, Nakagawa Y, Urayama O, Kawakami Y, Iizuka Y, Gotoda T, Itaka K, Kataoka K, Nagai R, Kadowaki T, Yamada N, Lu Y, Jain MK, Shimano H.
  • Journal Title: Cell Rep Volume: 16 Pages: 2373-86
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2016.07.069
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] CREB3L3 controls fatty acid oxidation and ketogenesis in synergy with PPARα. (2016)
  • Author(s): Nakagawa Y, Satoh A, Tezuka H, Han SI, Takei K, Iwasaki H, Yatoh S, Yahagi N, Suzuki H, Iwasaki Y, Sone H, Matsuzaka T, Yamada N, Shimano H.
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 6 Pages: 39182
  • DOI: 10.1038/srep39182
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Intestinal CREBH overexpression prevents high-cholesterol diet-induced hypercholesterolemia by reducing Npc1l1 expression. (2016)
  • Author(s): Kikuchi T, Orihara K, Oikawa F, Han SI, Kuba M, Okuda K, Satoh A, Osaki Y, Takeuchi Y, Aita Y, Matsuzaka T, Iwasaki H, Yatoh S, Sekiya M, Yahagi N, Suzuki H, Sone H, Nakagawa Y, Yamada N, Shimano H.
  • Journal Title: Mol Metab Volume: 5 Pages: 1092-1102
  • DOI: 10.1016/j.molmet.2016.09.004
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Different Effects of Eicosapentaenoic and Docosahexaenoic Acids on Atherogenic High-Fat Diet-Induced Non-Alcoholic Fatty Liver Disease in Mice. (2016)
  • Author(s): Suzuki-Kemuriyama N, Matsuzaka T, Kuba M, Ohno H, Han SI, Takeuchi Y, Isaka M, Kobayashi K, Iwasaki H, Yatoh S, Suzuki H, Miyajima K, Nakae D, Yahagi N, Nakagawa Y, Sone H, Yamada N, Shimano H.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 11 Pages: e0157580
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0157580
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Hyperlipidemia and hepatitis in liver-specific CREB3L3 knockout mice generated using a one-step CRISPR/Cas9 system. (2016)
  • Author(s): Nakagawa Y, Oikawa F, Mizuno S, Ohno H, Yagishita Y, Satoh A, Osaki Y, Takei K, Kikuchi T, Han SI, Matsuzaka T, Iwasaki H, Kobayashi K, Yatoh S, Yahagi N, Isaka M, Suzuki H, Sone H, Takahashi S, Yamada N, Shimano H.
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 6 Pages: 27857
  • DOI: 10.1038/srep27857
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] KLF15は絶食時において脂質代謝と糖代謝を制御する重要な因子である (2016)
  • Author(s): 武内謙憲, 矢作直也, 會田雄一, 村山友樹, 沢田義一, 朴賢英, 戸谷直樹, 大屋友華里, 志鎌明人, 西真貴子, 升田紫, 久保田みどり, 泉田欣彦, 関谷元博, 松坂賢, 中川嘉, 川上康, 山田信博, 島野仁
  • Organizer: 第39回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2016-11-30 – 2016-12-02
• [Presentation] 大血管障害予防に向けたLDL-C管理目標値 (2016)
  • Author(s): 矢作直也
  • Organizer: 第31回日本糖尿病合併症学会
  • Place of Presentation: 仙台
  • Year and Date: 2016-10-07 – 2016-10-08
  • Invited
• [Presentation] n-3系多価不飽和脂肪酸と脂質異常症・動脈硬化 (2016)
  • Author(s): 矢作直也
  • Organizer: 第48回日本動脈硬化学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2016-07-14 – 2016-07-15
  • Invited
• [Book] 実験医学増刊「遺伝子制御の新たな主役 栄養シグナル」 (2016)
  • Author(s): 矢作直也
  • Total Pages: 231
  • Publisher: 羊土社
• [Remarks] 筑波大学医学医療系 ニュートリゲノミクスリサーチグループ
  • URL: http://nyahagi.wixsite.com/ngrg