2018 Fiscal Year Annual Research Report
Design, synthesis and biological evaluation of novel lamellarin derivatives targeting cancer cells mitochondria
| Project/Area Number |
16K14986
|
|---|
| Research Institution | Nagasaki University |
|---|
Principal Investigator |
石橋 郁人 長崎大学, 水産・環境科学総合研究科(水産), 教授 (10192486)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
平坂 勝也 長崎大学, 海洋未来イノベーション機構, 准教授 (70432747)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
|
| Keywords | トリフェニルホスホニウムカチオン / ミトコンドリア標的薬 / 海産アルカロイド / ラメラリン / トポイソメラーゼ阻害 / 抗がん活性 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
本年度は，トポイソメラーゼⅠやDNAとの相互作用を行っておらず，生理活性への影響が少ないラメラリン骨格の１位に，エステル結合型のリンカーを介してTPP部位を導入することを検討した。８位と20位の水酸基への結合を防ぐため，これらをtert-ブチルジメチルシリル(TBS)基で保護した1-ヒドロキシメチルラメラリン（Lam-CH2OH）を合成し，5-(トリフェニルホスホニウム吉草酸とのエステル化を行った。しかしながら，目的物（TPP-Lam-OTBS）は得られたものの，8位あるいは20位の水酸基とのエステル体が副生し分離不可能であった。そこで，より酸性条件下で安定なトリイソプロピルシリル（TIPS）基に保護基を変更したところ，1位のみのエステル結合体（TPP-Lam-OTIPS）が得られ，さらに脱保護により，目的のエステル結合型TPPラメラリン（TPP-Lam-OH）の合成に成功した。合成したTPP-Lam-OH ，その水酸基保護体2種TPP-Lam-OTBS，TPP-Lam-OTIPS，及びTPP部位を持たないLam-CH2OHの，子宮頸癌由来のHeLa細胞及びアフリカミドリザルの腎臓上皮細胞由来のVero細胞に対する細胞毒性を調べた。水酸基無保護のTPP-Lam-OHは， HeLa細胞（IC50 0.49 microM），Vero細胞（IC50 0.50 microM）共に同程度の高毒性を示し，Lam-CH2OHに比べ約3倍活性が増大した。一方，シリルエーテル保護体TPP-Lam-OTBS，及びTPP-Lam-OTIPSは，HeLa細胞に対しては活性を保持したが（IC50 2.80, 及び2.63 microM），Vero細胞においてはマイクロモーラーレベルでは無毒であった。期間全体を通して，TPP部位を導入することによる活性増大効果，及び水酸基のシリルエーテル化によるがん細胞選択性の増大が確認された。
|
