2018 Fiscal Year Annual Research Report
Cell fusion connects fusion gene generation with tumor evolution
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16K15262
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| Research Institution | Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science |
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Principal Investigator |
田島 陽一 公益財団法人東京都医学総合研究所, ゲノム医科学研究分野, 研究員 (00300955)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 細胞融合 / 融合遺伝子 / 間葉系幹細胞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
がんは遺伝子変異の蓄積やゲノム不安定性により生じることが知られている。がん細胞はゲノム不安定性によりゲノム配列の逆位や挿入、転座などが起こりやすく、複数の遺伝子が融合し、稀にドライバー変異となる融合遺伝子が形成させる。代表的なドライバー融合遺伝子はALKキナーゼ融合遺伝子で、恒常的にチロシンキナーゼが活性化し、がん細胞の増殖を刺激する作用を持つ。
代表者は、間葉系幹細胞とがん細胞との細胞融合がゲノム不安定を引き起こし、最終的に融合遺伝子形成に関与するかについて検討した。間葉系幹細胞は組織修復を行う細胞で、腫瘍が形成されると、骨髄などから動員され、がん組織に浸潤し、集積する性質を持つ。通常では間葉系幹細胞とがん細胞との細胞融合は起こらないが、慢性炎症の様な特殊な環境下では、融合細胞が形成される可能性が報告されている。
前年度に間葉系幹細胞と膀胱癌細胞UMUC-3との人工的な細胞融合を行い、11種類のハイブリッドを作製した。核型解析の結果、MSCの染色体数は88本、UMUC-3は69本、ハイブリッドは細胞ごとに染色体数にばらつきがあり、多いものでは150本を超え、染色体数の不安定性を示した。さらに、親細胞とハイブリッド11種類についてRNA-seq解析を行い、SOAPfuseによる融合遺伝子の探索を行った。その結果、UMUC-3とハイブリッドに新規を含め10種類以上の融合遺伝子を見出し、ゲノムレベルで存在を確認したところ、FUS-DDIT3融合遺伝子を検出した。FUS-DDIT3融合遺伝子は粘液様脂肪肉腫の原因遺伝子となりうることが報告されている。ハイブリッドは、SCIDマウスやヌードマウスの体内に移植すると肺に腫瘍を形成するので、ハイブリッドによる融合遺伝子形成と腫瘍形成を示唆する知見を得た。
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