2017 Fiscal Year Annual Research Report
Development of the treatment by investigating the mechanism of disseminated BCG in patients with RORgT deficiency
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16K15528
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| Research Institution | Hiroshima University |
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Principal Investigator |
岡田 賢 広島大学, 医歯薬保健学研究科(医), 講師 (80457241)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
津村 弥来 広島大学, 医歯薬保健学研究科(医), 研究員 (80646274)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | RORγT / マウス / 慢性皮膚粘膜カンジダ症 / マイコバクテリア |
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| Outline of Annual Research Achievements |
RorγtflマウスとMx1-Creマウスを交配させ、誘導型のconditional-Rorc-/-マウスを作製し、現在作製したマウスの検証作業を行っている。具体的には、生後4週齢でpIpCの腹腔内投与によりCreリコンビナーゼを誘導し、血液細胞特異的にRorc遺伝子をノックアウトできているかの検証作業を行うとともに、それらのマウスの表現型の検討を行っている。これらの検証作業が終了次第、M. bovis BCG（東京株）の懸濁液を足蹠に皮下接種を行う予定である。
マウスを用いた実験は、当初の想定以上に時間が必要と考えられたため、並行してメンデル遺伝型マイコバクテリア易感染症（MSMD）患者における遺伝子解析を行い、RORγT異常症の新規症例の同定を試みた。国際共同研究にて約400例のMSMD患者に対して全エクソーム配列解析を行った結果、RORγT異常症の2家系の同定に成功した。RORγT異常症は、これまでに3家系8症例が報告されているのみの稀少疾患であり、新規症例を同定することで病態解明が飛躍的に進むと考えて研究に取り組んでいる。今回同定した2家系はともにRORC遺伝子のホモ接合型変異を有しており、1家系ではV24Fホモ接合型変異が、もう1家系ではR165Xホモ接合型変異が同定されている。Tリンパ芽細胞株であるJurkat細胞に野生型RORγT、V24F変異体、ないしはR165X変異体を一過性に強制発現させたところ、野生型RORγTを導入した細胞ではmRNAレベルでIL-17の誘導が認められたのに対して、V24F変異体、R165X変異体を導入した細胞ではIL-17の誘導を認めず、両変異は機能喪失型変異と判断した。患者細胞では、抗酸菌感染に対する反応性のIFN-γ産生能が障害されており、MSMD発症の分子基盤になっていると考えている。以上の結果については現在論文作成中である。
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[Journal Article] Alanine-scanning mutagenesis of human signal transducer and activator of transcription 1 to estimate loss- or gain-of-function variants2017
Author(s)
Kagawa R, Fujiki R, Tsumura M, Sakata S, Nishimura S, Itan Y, Kong XF, Kato Z, Ohnishi H, Hirata O, Saito S, Ikeda M, Baghdadi JE, Bousfiha A, Fujiwara K, Oleastro, Yancoski J, Perez L, Danielian S, Ailal F, Takada H, Hara T, Puel A, Boisson-Dupuis S, Bustamante J, Casanova JL, Ohara O, Okada S, Kobayashi M
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Journal Title
J Allergy Clin Immunol.
Volume: 140
Pages: 232～241
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Abnormal hematopoiesis and autoimmunity in human subjects with germline IKZF1 mutations2017
Author(s)
Hoshino A, Okada S, Yoshida K, Nishida N, Okuno Y, Ueno H, Yamashita M, Okano T, Tsumura M, Nishimura S, Sakata S, Kobayashi M, Nakamura H, Kamizono J, Mitsui-Sekinaka K, Ichimura T, Ohga S, Nakazawa Y, Takagi M, Imai K, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Miyano S, Ogawa S, Kojima S, Nonoyama S, Morio T, Kanegane H
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Journal Title
J Allergy Clin Immunol.
Volume: 140
Pages: 223～231
DOI
Peer Reviewed
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