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2017 Fiscal Year Research-status Report

黄色靭帯肥厚の分子生物学的メカニズムの解明と新規薬物治療法の開発

Research Project

Project/Area Number 16K15668
Research InstitutionKyushu University

Principal Investigator

岡田 誠司  九州大学, 医学研究院, 准教授 (30448435)

Project Period (FY) 2016-04-01 – 2019-03-31
Keywords黄色靭帯 / 線維化 / マクロファージ
Outline of Annual Research Achievements

腰部脊柱管狭窄症は頻度の高い疾患であるが、これまでその主要な病因である黄色靭帯の肥厚メカニズムに関しては殆ど明らかにされていない。従来の研究では、若年者椎間板ヘルニア患者から採取された『肥厚していない黄色靭帯』と、腰部脊柱管狭窄症患者から摘出された『肥厚した黄色靭帯』の組織学的な比較により、肥厚した黄色靭帯では①膠原線維の増加、②弾性繊維の断片化、③血管新生が認められることなどは明らかになっているが、どのような細胞が膠原繊維を産生するのか、肥厚した靭帯では細胞数に変化は認められるのかなどの基本的なことが解明されていなかった。そこで我々は、マウス腰椎ならびに黄色靭帯の解剖学的解析を行い、ほぼヒト黄色靭帯の特徴を有していることを明らかにした。さらに、マウス黄色靭帯に持続的メカニカルストレスを負荷することにより線維芽細胞の増殖と膠原線維の過剰沈着を確認した。この成果はメカニカルストレスが黄色靭帯肥厚の直接の誘因の一つであることを示した初めての結果である。しかし、メカニカルストレスのみでは中等度の肥厚が限界であり、組織的にヒト疾患で認められるマクロファージ浸潤、血管新生やTGFβなどの線維化関連因子の発現上昇が認められなかった。そこで、黄色靭帯に微小な損傷を加えマクロファージ浸潤を促した結果、血管新生とともに高度の肥厚が確認された。この結果は、ヒト疾患で認められるマクロファージ浸潤が黄色靭帯肥厚の結果ではなく原因の一つである可能性を示している。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

メカニカルストレスの蓄積ならびに、micro injuryによるマクロファージ浸潤によりマウス黄色靭帯が肥厚することを明らかにした。さらに、コラーゲンタイプ1αのプロモーター下に蛍光蛋白GFPを発現させたトランスジェニックマウスを用いた実験により、黄色靭帯はほぼ全て線維芽細胞から構成されることを明らかにした。また、肥厚黄色靭帯に於ける線維芽細胞をレーザーマイクロダイセクションを用いて選択的に採取することで、黄色靭帯組織へのマクロファージ浸潤が筋繊維芽細胞への形質転換へ重要であることを見出した。

Strategy for Future Research Activity

クロドロネート投与によりマクロファージを枯渇化させたマウスに微小損傷を作成した場合には、黄色靭帯の肥厚が生じないことから、メカニカルストレスの蓄積によるmicro injuryがマクロファージ浸潤を引き起こし、これが黄色靭帯の肥厚に重要であることを見出し報告した。今後は、コラーゲンの架橋と線維形成に必要であるリジルオキシダーゼLOXの阻害剤を投与することにより、メカニカルストレスや微小損傷による黄色靭帯肥厚を阻害可能かどうかを検討する。

  • Research Products

    (13 results)

All 2018 2017

All Journal Article (9 results) Presentation (4 results)

  • [Journal Article] Periostin Promotes Scar Formation through the Interaction between Pericytes and Infiltrating Monocytes/Macrophages after Spinal Cord Injury2017

    • Author(s)
      Yokota Kazuya、Kobayakawa Kazu、Saito Takeyuki、Hara Masamitsu、Kijima Ken、Ohkawa Yasuyuki、Harada Akihito、Okazaki Ken、Ishihara Kohei、Yoshida Shigeo、Kudo Akira、Iwamoto Yukihide、Okada Seiji
    • Journal Title

      Am J Pathol

      Volume: 187 Pages: 639~653

    • DOI

      10.1016/j.ajpath.2016.11.010

  • [Journal Article] Experimental Mouse Model of Lumbar Ligamentum Flavum Hypertrophy2017

    • Author(s)
      Saito Takeyuki、Yokota Kazuya、Kobayakawa Kazu、Hara Masamitsu、Kubota Kensuke、Harimaya Katsumi、Kawaguchi Kenichi、Hayashida Mitsumasa、Matsumoto Yoshihiro、Doi Toshio、Shiba Keiichiro、Nakashima Yasuharu、Okada Seiji
    • Journal Title

      PLOS ONE

      Volume: 12 Pages: 0169717~0169717

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0169717

  • [Journal Article] Activation of ERK1/2 Causes Pazopanib Resistance via Downregulation of DUSP6 in Synovial Sarcoma Cells2017

    • Author(s)
      Yokoyama Nobuhiko、Matsunobu Tomoya、Matsumoto Yoshihiro、Fukushi Jun-ichi、Endo Makoto、Hatano Mihoko、Nabeshima Akira、Fukushima Suguru、Okada Seiji、Iwamoto Yukihide
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 7 Pages: 45332~45332

    • DOI

      10.1038/srep45332

  • [Journal Article] Interaction of reactive astrocytes with type I collagen induces astrocytic scar formation through the integrin?N-cadherin pathway after spinal cord injury2017

    • Author(s)
      Hara Masamitsu、Kobayakawa Kazu、Ohkawa Yasuyuki、Kumamaru Hiromi、Yokota Kazuya、Saito Takeyuki、Kijima Ken、Yoshizaki Shingo、Harimaya Katsumi、Nakashima Yasuharu、Okada Seiji
    • Journal Title

      Nature Medicine

      Volume: 23 Pages: 818~828

    • DOI

      10.1038/nm.4354

  • [Journal Article] Chd2 regulates chromatin for proper gene expression toward differentiation in mouse embryonic stem cells2017

    • Author(s)
      Semba Yuichiro、Harada Akihito、Maehara Kazumitsu、Oki Shinya、Meno Chikara、Ueda Jun、Yamagata Kazuo、Suzuki Atsushi、Onimaru Mitsuho、Nogami Jumpei、Okada Seiji、Akashi Koichi、Ohkawa Yasuyuki
    • Journal Title

      Nucleic Acids Research

      Volume: 45 Pages: 8758~8772

    • DOI

      10.1093/nar/gkx475

  • [Journal Article] Regulation of RhoA by STAT3 coordinates glial scar formation2017

    • Author(s)
      Renault-Mihara Francois、Mukaino Masahiko、Shinozaki Munehisa、Kumamaru Hiromi、Kawase Satoshi、Baudoux Matthieu、Ishibashi Toshiki、Kawabata Soya、Nishiyama Yuichiro、Sugai Keiko、Yasutake Kaori、Okada Seiji、Nakamura Masaya、Okano Hideyuki
    • Journal Title

      The Journal of Cell Biology

      Volume: 216 Pages: 2533~2550

    • DOI

      10.1083/jcb.201610102

  • [Journal Article] Evaluation of Risk Factors for Vertebral Compression Fracture after Carbon-Ion Radiotherapy for Primary Spinal and Paraspinal Sarcoma2017

    • Author(s)
      Matsumoto Yoshihiro、Shinoto Makoto、Endo Makoto、Setsu Nokitaka、Iida Keiichiro、Fukushi Jun-Ichi、Kawaguchi Kenichi、Okada Seiji、Bekki Hirofumi、Imai Reiko、Kamada Tadashi、Shioyama Yoshiyuki、Nakashima Yasuharu
    • Journal Title

      BioMed Research International

      Volume: 2017 Pages: 1~7

    • DOI

      10.1155/2017/9467402

  • [Journal Article] Metabolic Tumor Volume by 18F-FDG PET/CT Can Predict the Clinical Outcome of Primary Malignant Spine/Spinal Tumors2017

    • Author(s)
      Matsumoto Yoshihiro、Baba Shingo、Endo Makoto、Setsu Nokitaka、Iida Keiichiro、Fukushi Jun-Ichi、Kawaguchi Kenichi、Okada Seiji、Bekki Hirofumi、Isoda Takuro、Kitamura Yoshiyuki、Honda Hiroshi、Nakashima Yasuharu
    • Journal Title

      BioMed Research International

      Volume: 2017 Pages: 1~8

    • DOI

      10.1155/2017/8132676

  • [Journal Article] Macrophage Infiltration Is a Causative Factor for Ligamentum Flavum Hypertrophy through the Activation of Collagen Production in Fibroblasts2017

    • Author(s)
      Saito Takeyuki、Hara Masamitsu、Kumamaru Hiromi、Kobayakawa Kazu、Yokota Kazuya、Kijima Ken、Yoshizaki Shingo、Harimaya Katsumi、Matsumoto Yoshihiro、Kawaguchi Kenichi、Hayashida Mitsumasa、Inagaki Yutaka、Shiba Keiichiro、Nakashima Yasuharu、Okada Seiji
    • Journal Title

      The American Journal of Pathology

      Volume: 187 Pages: 2831~2840

    • DOI

      10.1016/j.ajpath.2017.08.020

  • [Presentation] 黄色靭帯の肥厚メカニズム解明2018

    • Author(s)
      岡田誠司
    • Organizer
      第47回日本脊椎脊髄病学会
  • [Presentation] 脊髄損傷後のグリア瘢痕形成メカニズムの解明と治療への応用2017

    • Author(s)
      岡田誠司
    • Organizer
      第46回日本脊椎脊髄病学会
  • [Presentation] グリア瘢痕形成メカニズムの解明と治療への応用2017

    • Author(s)
      岡田誠司
    • Organizer
      第52回日本脊髄障害医学会
  • [Presentation] Spinal Cord Regeneration and Astrogliosis2017

    • Author(s)
      Okada S.
    • Organizer
      The 27th Hot Spring Harbor International Conference

URL: 

Published: 2018-12-17  

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