Molecular mechanisms of activated osteoblast-induced myeloma death through mitochondrial impairment and metabolic perturbation

2017 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16K18420
• Research Institution: The University of Tokushima
• Principal Investigator: 中村 信元 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学系), 助教 (10511321)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: multiple myeloma / mature osteoblast / pim-2 / AMPK / PGC-1

Outline of Annual Research Achievements

骨は造血幹細胞や白血病幹細胞のニッチを形成し、造血細胞や腫瘍細胞の維持生育に骨微小環境が深く関与する。多発性骨髄腫は、現在でも難治であるが、とりわけ骨に親和性を持ち進行性の骨破壊病変を形成し、骨微小環境に依存した治療抵抗性を獲得する。成熟骨芽細胞は、その前駆細胞である骨髄間質細胞とは全く対照的に骨髄腫細胞にアポトーシスを惹起することを見出した(PLoS One, 2010)。従って、骨系細胞はその種類、分化段階によって、腫瘍進展を正あるいは負に調節するという興味深い現象が明らかになったがその機序は不明であった。今回、前骨芽細胞株MC3T3-E1にBMP-2を添加し骨芽細胞分化を誘導させると骨髄腫細胞株との共培養で時間依存性に細胞死を誘導した。またMM細胞のミトコンドリア量とATP産生量を抑制しAMPKのリン酸化を誘導した。AMP類似物質AICARによるAMPKの活性化はMM細胞に細胞死を誘導し、逆にAMPK阻害薬dorsomorphinは骨芽細胞によるMM細胞の細胞死を減弱させた。成熟骨芽細胞との共存よりMM細胞のPim-2とともにミトコンドリアの量や機能の調節因子であるPGC-1αの発現を抑制し、Pim阻害薬SMI16aの添加によりMM細胞のPGC-1αの発現が減少し、AMPKがリン酸化した。以上より、骨髄間質細胞はMM細胞の抗アポトーシス媒介因子のPim-2の発現を亢進しMM細胞を増殖させるが、骨髄間質細胞から分化誘導した成熟骨芽細胞は、逆にMM細胞のPim-2の発現を抑制し、Pim-2下流のMcl-1やc-Mycなどの生存因子の発現減少とともにPGC-1αの発現抑制によるミトコンドリアの機能障害やAMPKの活性化によるエネルギー代謝の攪乱を介しMM細胞の細胞死を誘導すると考えられた。今後、さらに詳細な機序の検討を予定している。

Research Products

• [Journal Article] Steroid pulse therapy in patients with encephalopathy associated with severe fever with thrombocytopenia syndrome (2018)
  • Author(s): Nakamura Shingen、Azuma Momoyo、Maruhashi Tomoko、Sogabe Kimiko、Sumitani Ryohei、Uemura Munenori、Iwasa Masami、Fujii Shiro、Miki Hirokazu、Kagawa Kumiko、Hiraga Takashi、Kondo Noriyasu、Fujita Hiromi、Mahara Fumihiko、Abe Masahiro
  • Journal Title: Journal of Infection and Chemotherapy Volume: 24 Pages: 389～392
  • DOI: 10.1016/j.jiac.2017.11.004
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Unique anti-myeloma activity by thiazolidine-2,4-dione compounds with Pim inhibiting activity (2018)
  • Author(s): Fujii Shiro、Nakamura Shingen、Oda Asuka、Miki Hirokazu、Tenshin Hirofumi、Teramachi Jumpei、Hiasa Masahiro、Bat-Erdene Ariunzaya、Iwasa Masami、Endo Itsuro、Yoshida Sumiko、Aihara Ken-ichi、Kurahashi Kiyoe、Harada Takeshi、Kagawa Kumiko、Nakao Michiyasu、Sano Shigeki、Abe Masahiro
  • Journal Title: British Journal of Haematology Volume: 180 Pages: 246～258
  • DOI: 10.1111/bjh.15033
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Effective impairment of myeloma cells and their progenitors by hyperthermia (2017)
  • Author(s): Miki Hirokazu、Nakamura Shingen、Oda Asuka、Tenshin Hirofumi、Teramachi Jumpei、Hiasa Masahiro、Bat-Erdene Ariunzaya、Iwasa Masami、Harada Takeshi、Fujii Shiro、Kurahashi Kiyoe、Yoshida Sumiko、Kagawa Kumiko、Endo Itsuro、Aihara Kenichi、Ikuo Mariko、Itoh Kohji、Hayashi Koichiro、Nakamura Michihiro、Abe Masahiro
  • Journal Title: Oncotarget Volume: 9 Pages: 10307-10316
  • DOI: 10.18632/oncotarget.23121
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] TAK1 inhibition subverts the osteoclastogenic action of TRAIL while potentiating its antimyeloma effects (2017)
  • Author(s): Tenshin Hirofumi、Teramachi Jumpei、Oda Asuka、Amachi Ryota、Hiasa Masahiro、Bat-Erdene Ariunzaya、Watanabe Keiichiro、Iwasa Masami、Harada Takeshi、Fujii Shiro、Kagawa Kumiko、Sogabe Kimiko、Nakamura Shingen、Miki Hirokazu、Tanaka Eiji、Matsumoto Toshio、Abe Masahiro
  • Journal Title: Blood Advances Volume: 1 Pages: 2124～2137
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2017008813
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Multiple myeloma with high adenosine deaminase expression (2017)
  • Author(s): Shingen NAKAMURA, Hirokazu MIKI, Masami IWASA, Akishige IKEGAME,Tomoko MARUHASHI, Ryohei SUMITANI, Munenori UEMURA, Mamiko TAKAHASHI,Asuka ODA, Shiro FUJII, Kumiko KAGAWA and Masahiro ABE
  • Journal Title: International Journal of Myeloma Volume: 7 Pages: 1-5
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Primary CD30-positive Diffuse Large B-cell Lymphoma in the Superior Vena Cava (2017)
  • Author(s): Nakamura S, Kagawa K, Sumitani R, Uemura M, Takahashi M, Iwasa M, Fujii S, Miki H, Abe M
  • Journal Title: internal medicine Volume: 56 Pages: 2043-2047
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Mature osteoblasts reduce Pim-2 to cause an energy crisis in myeloma cells (2017)
  • Author(s): Shingen Nakamura, Hirokazu Miki, Hirofumi Tenshin, Keiichiro Watanabe, Jumpei Teramachi, Masahiro Hiasa, Asuka Oda, Yusaku Maeda, Masahiro Oura, Mamiko Takahashi, Masami Iwasa, Takeshi Harada, Shiro Fujii, Kumiko Kagawa, Masahiro Abe
  • Organizer: 日本血液学会
• [Presentation] Mature osteoblasts reduce Pim-2 to cause an energy crisis in myeloma cells (2017)
  • Author(s): Shingen Nakamura, Hirokazu Miki, Hirofumi Tenshin, Keiichiro Watanabe, Jumpei Teramachi, Masahiro Hiasa, Asuka Oda, Yusaku Maeda, Masahiro Oura, Mamiko Takahashi, Masami Iwasa, Takeshi Harada, Shiro Fujii, Kumiko Kagawa, Masahiro Abe
  • Organizer: 日本骨髄腫学会
• [Presentation] Osteoblast creates a non-permissive niche for myeloma (2017)
  • Author(s): Ryota Amachi, Masahiro Hiasa , Jumpei Teramachi, Asuka Oda, Ariunzaya Bat-Erdene, Hirofumi Tenshin, Keiichiro Watanabe, Shingen Nakamura, Hirokazu Miki, Kumiko Kagawa, Shiro Fujii, Eiji Tanaka , Toshio Matsumoto , Masahiro Abe
  • Organizer: IADR/AADR/CADR General Session & Exhibition
  • Int'l Joint Research