2017 Fiscal Year Annual Research Report
Role of vitamin D receptor target genes in the epidermal function and hair follicle homeostasis.
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16K19556
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| Research Institution | The University of Tokushima |
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Principal Investigator |
沢津橋 俊 徳島大学, 先端酵素学研究所(オープンイノベ), 特任講師 (70535103)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | ビタミンD受容体 / ビタミンD / 皮膚 / 毛包 / 毛周期 / 乾癬 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、表皮特異的にビタミンD受容体(VDR)を欠損するノックアウト(KO)マウスを作出し、その表現型を解析することで、皮膚におけるVDRの生体内高次機能の解明を試みた。ビタミンDは乾癬の治療薬として長く用いられてはいるが、その作用機序については不明な点が多い。また、表皮はビタミンDを生合成する唯一の臓器であるにもかかわらず、骨や腸管でのカルシウム調節機構の理解に比べ、その受容体機能も不明なままである。さらに疾患の点からは、くる病/骨軟化症の一部ではVDR遺伝子に不活性型変異を有し、骨病変に加え進行性の脱毛を伴うことが知られている。
本研究で作出した表皮特異的VDR KOマウスの皮膚において、発現変動する遺伝子をマイクロアレイ解析によって探索したところ、表皮分化に関わる遺伝子群の他に、S100A8遺伝子の顕著な発現亢進が見出された。また、皮膚組織をFACSで分画することで、この発現亢進は表皮と毛包内基底細胞におけるものである可能性が示された。そこで、マウスおよびヒトS100A8遺伝子のプロモーター解析を行ったところ、複数の炎症関連転写因子、特にNF-kBのうちRelAによって発現誘導されることを見出し、その結合DNA配列を同定し、VDRによるプロモーター活性の抑制も認めた。一方でレンチウイルスを用いたin vivoノックダウンを試みたが十分な効率が得られなかったため、ゲノム編集によるS100A8 floxマウスの作出を試み、全身性のS100A8 KOマウスと表皮特異的なS100A8 KOマウスの樹立に成功した。また上記のS100A8プロモーターとEGFPを用いたレポーターマウスの樹立にも成功した。今後は、これら新規に樹立されたマウスをVDR KOマウスのバックグラウンドとすることで、S100A8の発現亢進が表現型に及ぼす影響を明らかにすることができる。
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