2016 Fiscal Year Research-status Report
立体選択性の限界突破に向けた特異な遷移状態を経るグリコシル化反応のデザインと実証
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16KT0061
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| Research Institution | Toho University |
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Principal Investigator |
佐々木 要 東邦大学, 理学部, 講師 (10611783)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山田 英俊 関西学院大学, 理工学部, 教授 (90200732)
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| Project Period (FY) |
2016-07-19 – 2019-03-31
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| Keywords | グリコシル化反応 / マンノシル化 / 立体選択的反応 / SN2様反応 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
複合糖質糖鎖は天然からの単離・精製が極めて困難であり，また細胞培養による供給では純物質が得られないことから，有機合成化学的供給に対する期待が大きい．課題となるのは，最も基本的かつ重要な反応であるグリコシル化反応における立体選択性である．これまで，糖質合成化学は反応効率と立体選択性の向上に主眼を置いた，反応条件最適化研究に終始しており，反応機構の精査やその体系化された理解は遅れている．また，生体内反応では，糖の多様な立体配座を活用して反応機構が制御され，高効率な反応を実現しているのに引き替え，化学的グリコシル化反応の知見は，椅子型（4C1）配座とその周辺に集中している．そこで本研究課題において，初年度は，従来にない多様な配座を有する糖供与体を合成し，従来にない異常配座糖を用いたグリコシル化反応を行い，そこから高立体選択的な反応を見出す計画であった．
実際に，2,6-ラクトン架橋を有し異常配座に固定されたα-トリクロロアセトイミデート糖供与体を用いてグリコシル化反応を行った結果，さまざまな糖受容体を，極めて高いβ-立体選択性でグリコシル化できることを見出した．また，同条件下，いす型配座のα-イミデートや2,6-ラクトンを有するβ-イミデートを用いて反応を行った結果，立体選択性は大幅に低下したことから，糖供与体のラクトン架橋に誘起された異常配座が立体反転的β-立体選択性に寄与していることが明らかとなった．この成果は，遷移状態の立体配座のデザインによる立体選択性制御の可能性を示す，糖質合成化学における新たな学識であり，論文報告した．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
28年度には，広範な立体配座がグリコシル化反応の遷移状態と立体選択性に及ぼす影響について検討し理解するために，従来の椅子型（4C1）配座とは異なる立体配座を有する糖供与体を，架橋構造や独自の架橋性保護基を用いて開発する計画であった．実際に，マンノースの2,6-位をラクトンにより架橋した種々のマンノース誘導体を簡便かつ大スケールで合成する手法を開発し，論文報告した．また，独自の架橋性保護基を有する各種糖誘導体の合成にも成功し，29年度の実施計画に移行できる状況にある．
さらに，2,6-ラクトンを有する糖供与体は，順次，それを用いて系統的にグリコシル化反応を行い，配座の特性を理解するに至った．なかでも，トリクロロアセトイミデートを脱離基に用いた反応では，これまで化学法では達成困難であったSN2様の立体反転的反応を実現できることを見出し，論文報告した．
以上のことから，本研究課題は当初の計画通りに進行していると判断した．
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| Strategy for Future Research Activity |
2,6-ラクトン構造を有する糖供与体を用いたグリコシル化反応では，C-1位の脱離基に対し立体反転的に種々のアルコールを導入できることを報告した．その検討の過程で，さらに興味深いことに，2,6-ラクトン構造を有するリン酸エステルとアリルシランを用いたC-グリコシル化反応において，脱離基の立体化学に依存しないSN1反応でβ-立体選択性が発現することを見出した．これは，立体的あるいは立体電子的にβ-グリコシドを与える，2,6-ラクトンを有するグリコシルカチオンの特性に由来している．このことから，2,6-ラクトン糖を用いたSN1様反応によるβ-立体選択的O-グリコシル化の実現可能性が示された．実際に，脱離基の立体化学に依存せずβ-O-グリコシドが得られる反応を見出しつつあり，当初の29年度計画に加えて，本反応についても検討を進める．また，この立体選択性の起源は，研究計画申請当初にデザインしたSN2様反応の立体選択性発現機構とは全く別物であり，その発現機構については計算化学の支援を得ながら推進する予定である．
さらに，当初計画通り，現在までに合成可能となった異常配座糖供与体を用いたグリコシル化反応を順次行い，そのなかから高立体選択的反応が可能な糖供与体を見出していくと同時に，遷移状態の立体配座と立体選択性の網羅的理解を進める予定である．
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| Causes of Carryover |
研究計画当初，28年度に購入予定であった計算化学用ワークステーションは，計算を連携研究者との連携先で実施できる見通しとなったため，現時点では買い控えることとなった．一方で，計画を超えて興味深いことに，2,6-ラクトン糖を用いたSN1様反応によるβ-立体選択的O-グリコシル化の実現可能性が示されたため，その検討を推進する29年度の消耗品費に当てることとした．いずれも適切に研究を推進した結果であり，問題ない変更であると考えている．
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
28年度の計画を超えて興味深い結果を得たため，3544306円をその展開のために増大する消耗品費に当てる．
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[Journal Article] Oxidative desulfurization of electron-donating 5,5,7,7-tetraaryl-5,7-dihydrodibenzo[c,e]thiepins and the related heterocycles: generation of dicationic dyes upon two-electron oxidation2017
Author(s)
Suzuki, T.; Kuroda, T.; Tamaoki, H.; Higasa, S.; Nehira, T.; Katoono, R.; Ishigaki, Y.; Fujiwara, K.; Fukushima, T.; Yamada, H.
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Journal Title
Heterocycles
Volume: 95
Pages: 816-829
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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