発癌における核内受容体機能の解析

2008 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17013023
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 加藤 茂明 The University of Tokyo, 分子細胞生物学研究所, 教授 (60204468)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 武山 健一 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 講師 (30323570) ; 北川 浩史 東京大学, 労子細胞生物学研究所, 特任講師 (20345234) ; 高田 伊知郎 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 助教 (50361655) ; 大竹 史明 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 助教 (60447373)
• Keywords: 変異男性ホルモン受容体 / 細胞周期依存的 / 核内因子複合体群 / 性ホルモン受容体 / ホルモン非依存性

Research Abstract

ホルモン依存性腫瘍における性ホルモン受容体群の機能について解析を行っている。本年度では、変異男性ホルモン受容体の高次機能をアンドロゲン依存性前立腺癌モデルを用いて解析した。前立腺癌において頻回に見出される男性ホルモン受容体点変異(877番目のスレオニンがアラニンに変異)を導入したマウスラインを確立した。このマウスの前立腺癌増悪におけるこの変異体の役割を調べたところ、増悪に深く関与することが明らかになった。さらにこの点変異マウスラインと他の細胞成長因子シグナル因子遺伝子群変異マウスを掛け合わせることで、遺伝学的相互作用を検討した。その結果、Wnt5a変異マウスとかけ合わせた結果、前立腺癌の増悪が著しく減弱した。その前立腺癌部位での遺伝子発現パターンを調べたところ、癌抑制遺伝子の発現の低下や癌促進因子の発現の上昇を認めた。そこで前立腺癌患者の前立腺癌部位でのWnt5aの発現を調べたところ、Wnt5aの発現が亢進していることを見出した。一方、同じ前立腺組織の中でも正常部位では、Wnt5aの発現亢進は見出されなかった。また前立腺癌培養細胞系においても、Wnt5aは癌細胞増殖に対し促進的に作用した。Non-canonical Wntシグナルと協調的に作用することで、前立腺癌が増悪することを見出した

Research Products

• [Journal Article] Nuclear protein GlcNAcylation facilitates retinoic acid-induced granulopoiesis through histone activating methylation (2009)
  • Author(s): Fujiki, R., Chikanishi, T., Hashiba, W., Ito. H., Takada, I., Roeder, R. G., Kitagawa, H. and Kato.S.
  • Journal Title: Nature (掲載確定)(in press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Aberrant E2F activation by polyglutamine expansion of androgen receptor in SBMA neurotoxicity (2009)
  • Author(s): Suzuki, E., Zhao, Y., Ito, S., Sawatsubashi, S., Murata, T., Furutani, T., Shirode, Y., Yamagata, K., Tanabe, M., Kimura, S., Ueda, T., Fujiyama, S., Lim, J., Matsukawa, H., Kouzmenko, A., Aigaki, T., Tabata, T., Takeyama, K. and Kato. S.
  • Journal Title: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 106 Pages: 3818-3822
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Switching of chromatin-remodelling complexes for oestrogen receptor-alpha (2008)
  • Author(s): Okada, M., Takezawa, S., Mezaki, Y., Yamaoka, I., Takada, I., Kitagawa, H. and Kato. S.
  • Journal Title: EMBO Rep. 9 Pages: 563-568
  • Peer Reviewed