疾患遺伝子探索の方法論の開発

2006 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17019063
• Research Institution: Tokai University
• Principal Investigator: 猪子 英俊 東海大学, 医学部, 教授 (10101932)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 間野 修平 名古屋市立大学, 大学院システム自然科学研究科, 助教授 (20372948)
• Keywords: 相関解析 / マイクロサテライト / ゲノムワイド / 遺伝疫学 / 遺伝的荷重 / ネットワーク解析 / NFkB alternative pathway

Research Abstract

急速なヒトゲノムの多型情報の蓄積により、多因子性疾患の感受性遺伝子の相関解析による同定が進みつつある。我々は、リウマチについて3万個のマイクロサテライトを用いた世界初のゲノムワイドな相関解析を進め、47個の感受性遺伝子候補領域を同定し、それらの領域より7個の感受性遺伝子を見出した。我々の本解析の検出力は50%であり、遺伝的な寄与が小さい遺伝子を含めれば、おそらく100個以上の感受性遺伝子の存在が予想される。また、発症の分子機構解明のためには、そのような多くの疾患感受性遺伝子についてそれぞれを機能解析する気の遠くなる膨大な作業を遂行しなければならない。
そこで、本研究は次の3つの研究を遂行した。1)生活習慣病などのヒト疾患や複合形質の感受性遺伝子を数多く同定した。すなわち、尋常常性乾癬、高血圧、糖尿病、心筋梗塞、子宮内膜症、ナルコレプシー、摂食障害、強度近視、身長について計34個と数多くの関連遺伝子を同定することができた。2)多因子性疾患の感受性遺伝子を効率的にマッピングする方法として、家系を用いる近交弱勢法と一般集団を用いる遺伝的荷重法を遺伝統計学、遺伝疫学的観点から開発した。3)同定された感受性遺伝子の情報をもとに、遺伝的要因から発症にいたるパスウェイをネットワーク解析として明らかにすることにより、煩雑な機能解析なしに疾患発症の分子機構を解明する方法論を構築した。すなわち、我々が同定したリウマチ感受性遺伝子であるNFKBIL1について、蛋白間相互作用に関する解析から、NFkB alternative pathwayに関与する可能性が考えられたので、ネットワーク解析を行い、本遺伝子が破骨細胞のNIK/p100経路のp52/RelB蛋白の機能の調節による分化の制御を通じて、リウマチの発症に関与することが明らかとなった。

Research Products

• [Journal Article] Synergistic association of mitochondrial uncoupling protein (UCP) genes with schizophrenia. (2007)
  • Author(s): Yasuno K, Ando S, Misumi S, Makino S, Kulski JK, Muratake T, Kaneko N, Amagane H, Someya T, Inoko H, Suga H, Kanemoto K, Tamiya G
  • Journal Title: Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet Pages: 1552-4841
• [Journal Article] Two critical genes (HLA-DRB1 and ABCF1) in the HLA region are associated with the susceptibility to autoimmune pancreatitis. (2007)
  • Author(s): Ota M, Katsuyama Y, Hamano H, Umemura T, Kimura A, Yoshizawa K, Kiyosawa K, Fukushima H, Bahram S, Inoko H, Kawa S
  • Journal Title: Immunogenetics 59 Pages: 45-52
• [Journal Article] One-step generation of recombineering constructs by asymmetric-end ligation and negative selection (2007)
  • Author(s): Ohtsuka M, Mizutani A, Kikuti YY, Kulski JK, Sato M, Kimura M, Tanaka M, Inoko H
  • Journal Title: Anal Biochem 360 Pages: 306-308
• [Journal Article] Mapping of susceptibility and protective loci for acute GVHD in unrelated HLA-matched bone marrow transplantation donors and recipients using 155 microsatellite markers on chromosome 22 (2007)
  • Author(s): Kikuchi T, Naruse TK, Onizuka M, Li S, Kimura T, Oka A, Morishima Y, Kulski JK, Ichimiya S, Sato N, Inoko H
  • Journal Title: Immunogenetics 59 Pages: 99-108
• [Journal Article] A BAC-based contig map of the cynomolgus macaque (Macaca fascicularis) major histocompatibility complex genomic region. (2007)
  • Author(s): Watanabe A, Shiina T, Shimizu S, Hosomichi K, Yanagiya K, Kita YF, Kimura T, Soeda E, Torii R, Ogasawara K, Kulski JK, Inoko H
  • Journal Title: Genomics (2月掲載予定)
• [Journal Article] Regulation of CD93 cell surface expression by protein kinase C isoenzymes (2006)
  • Author(s): Ikewaki N, Kulski JK, Inoko H
  • Journal Title: MICROBIOLOGY AND IMMUNOLOGY 50(2) Pages: 93-103
• [Journal Article] Multiple candidate gene analysis identifies alpha-synuclein as a susceptibility gene for sporadic Parkinson's disease (2006)
  • Author(s): Mizuta I, Satake W, Nakabayashi Y, Ito C, Suzuki S, Momose Y, Nagai Y, Oka A, Inoko H, Fukae J, Saito Y, Sawabe M, Murayama S, Yamamoto N, Hattori N, Murata M, Toda T
  • Journal Title: Human Molecular Genetics 15(7) Pages: 1151-1158
• [Journal Article] Novel cynomolgus macaque MHC-DPB1 polymorphisms in three South-East Asian populations (2006)
  • Author(s): Sano K, Shiina T, Kohara S, Yanagiya K, Hosomichi K, Shimizu S, Anzai T, Watanabe A, Ogasawara K, Torii R, Kulski JK, Inoko H
  • Journal Title: TISSUE ANTIGENS 67(4) Pages: 297-306
• [Journal Article] Construction of mouse 129/Ola BAC library for targeting experiments using E14 embryonic stem cells (2006)
  • Author(s): Ohtsuka M, Ishii K, Kikuchi YY, Warita T, Suzuki D, Sato M, Kimura M, Inoko H
  • Journal Title: GENES ＆ GENETIC SYSTEMS 81 (2) Pages: 143-146
• [Journal Article] Four-digit allele genotyping of the HLA-A and HLA-B genes in Japanese patients with Behcet's disease by a PCR-SSOP-Luminex method (2006)
  • Author(s): Itoh Y, Inoko H, Kulski JK, Sasaki S, Meguro A, Takiyama N, Nishida T, Yuasa T, Ohno S, Mizuki N
  • Journal Title: TISSUE ANTIGENS 67(5) Pages: 390-394
• [Journal Article] Construction of a nurse shark (Ginglymostoma cirratum) bacterial artificial chromosome (BAC) library and a preliminary genome survey (2006)
  • Author(s): Luo MZ, Kim HR, Kudrna D, Sisneros NB, Lee SJ, Mueller C, Collura K, Zuccolo A, Buckingham EB, Grim SM, Yanagiya K, Inoko H, Shiina T, Flajnik MF, Wing RA, Ohta Y
  • Journal Title: BMC GENOMICS 7 Pages: Art. 106
• [Journal Article] Serotonin transporter gene promoter polymorphism and autism : A family-based genetic association study in Japanese population (2006)
  • Author(s): Koishi S, Yamamoto K, Matsumoto H, Koishi S, Enseki Y, Oya A, Asakura A, Aoki Y, Atsumi M, Iga T, Inomata J, Inoko H, Sasaki T, Nanba E, Kato N, Ishii T, Yamazaki K
  • Journal Title: BRAIN ＆ DEVELOPMENT 28 (4) Pages: 257-260
• [Journal Article] Combination of HLA-A24, -DQA1*03, and -DR9 contributes to acute-onset and early complete {beta}-cell destruction in type 1 diabetes : longitudinal study of residual {beta}-cell function. (2006)
  • Author(s): Nakanishi K, Inoko H
  • Journal Title: Diabetes 55 Pages: 1862-1868
• [Journal Article] The Genomic Sequence and Analysis of the Swine Major Histocompatibility Complex. (2006)
  • Author(s): Renard C, Hart WE, Sehra HK, Beasley HR, Coggill PC, Howe KL, Harrow JL, Gilbert JGR, Sims S, Rogers JR, Ando A, Shigenar A, Shiina T, Inoko H, Chardon P, Beck S
  • Journal Title: Genomics 88 Pages: 96-110
• [Journal Article] Rapid evolution of MHC class I genes in primates generates new disease alleles in man via hitchhiking diversity. (2006)
  • Author(s): Shiina T, Ota M, Shimizu S, Katsuyama Y, Hashimoto N, Takasu M, Anzai T, Kulski JK, Kikkawa E, Naruse T, Kimura N, Yanagiya K, Watanabe A, Hosomichi K, Kohara S, Iwamoto C, Umehara Y, Meyer A, Wanner V, Sano K, Macquin C, Ikeo K, Tokunaga K, Gojobori T, Inoko H, Bahram S
  • Journal Title: Genitics 173 Pages: 1555-1570
• [Journal Article] Genomewide association analysis of human narcolepsy and a new resistance gene. (2006)
  • Author(s): Kawashima M, Tamiya G, Oka A, Hohjoh H, Juji T, Ebisawa T, Honda Y, Inoko H, Tokunaga K
  • Journal Title: Am J Hum Genet 79 Pages: 252-263
• [Journal Article] Analysis of single nucleotide polymorphisms at 13 loci within the transforming growth factor-induced factor gene shows no association with high myopia in Japanese subjects. (2006)
  • Author(s): Hasumi Y, Inoko H, Mano S, Ota M, Okada E, Kulski JK, Nishizaki R, Mok J, Oka A, Kumagai N, Nishida T, Ohno S, Mizuki N
  • Journal Title: Immunogenetics 58 Pages: 947-953
• [Journal Article] The major histocompatibility complex (Mhc) class IIB region has greater genomic structural flexibility and diversity in the quail than the chicken (2006)
  • Author(s): Hosomichi K, Shiina T, Suzuki S, Tanaka M, Shimizu S, Iwamoto S, Hara H, Yoshida Y, Kulski JK, Inoko H, Hanzawa K
  • Journal Title: BMC Genomics 7 Pages: 322
• [Journal Article] Tyrosinase gene family and Vogt-Koyanagi-Harada disease in Japanese patients. (2006)
  • Author(s): Horie Y, Takemoto Y, Miyazaki A, Namba K, Kase S, Yoshida K, Ota M, Hasumi Y, Inoko H, Mizuki N, Ohno S
  • Journal Title: Molecular Vision 12 Pages: 1601-1605
• [Journal Article] マイクロサテライト多型とマイナー組織適合抗原 (2006)
  • Author(s): 鬼塚真仁, 菊池智樹, 李素雲, 猪子英俊
  • Journal Title: 分子細胞治療 5 Pages: 76-79
• [Journal Article] 比較ゲノム解析によるHLA領域の進化 (2006)
  • Author(s): 椎名隆, 猪子英俊
  • Journal Title: 分子細胞治療 6 Pages: 51-55
• [Book] 免疫の進化(副題 : シクロスポリン20年の軌跡)(シクロスポリン学術国際シンポジウム編)、Behcet病に対するシクロスポリン治療 (2006)
  • Author(s): 大野重昭, 北市伸義, 南場研一, 猪子英俊, 水木信久, 太田正穂
  • Total Pages: 196-203
  • Publisher: 医薬ジャーナル社
• [Patent(Industrial Property Rights)] 摂食障害の検査用マーカー遺伝子 (2006)
  • Inventor(s): 猪子英俊, 白澤専二
  • Industrial Property Rights Holder: 東海大学
  • Industrial Property Number: 特許、国内出願番号2006-201944
  • Filing Date: 2006-07-25