純系ゲノム背景における脳システム制御の分子解析

2008 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17024011
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 三品 昌美 The University of Tokyo, 大学院・医学系研究科, 教授 (80144351)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 植村 健 東京大学, 大学院・医学系研究科, 助教 (00372368)
• Keywords: 運動学習 / 記憶 / シナプス可塑性 / 小脳 / グルタミン酸受容体 / PDZ蛋白質 / ノックアウトマウス / ネットワーク形成

Research Abstract

我々は小脳プルキンエ細胞特異的グルタミン酸受容体GluRδ2が小脳シナプス可塑性、運動学習およびシナプス形成に中心的な役割を担っていることを明らかにしてきた。GluRδ2が如何なる機構により多様な生理機能を示すのかを明らかにするために、PDZ蛋白質と相互作用するC末端細胞質内領域のS segmentとT siteに着目し、C57BL/6系統由来のES細胞を用いた標的遺伝子組換えによりこれらの領域を欠失したGluRδ2△SおよびGluRδ2△Tマウスを解析した。Shank結合領域であるS segmentの欠失は、シナプスに局在する受容体蛋白質を著しく減少させた。一方、Delphilin、PTPMEG、PSD-93などが結合するT siteの欠失は、受容体蛋白質のシナプスへの局在には影響しなかったが、平行線維シナプスのLTD誘導の障害と登上線維支配領域の拡大をもたらした。したがって、小脳プルキンエ細胞の平行線維シナプスに局在するGluRδ2はTsiteを介したシグナル伝達により平行線維シナプス可塑性と登上線維支配領域を制御していることが示された。さらに、Tsiteに結合するPDZ蛋白質の中でGluRδ2と同様に小脳プルキンエ細胞の平行線維シナプスに局在するDelphilinに着目した。Delphilin欠損マウスは、小脳回路の発達は正常であったが、平行線維シナプスのLTDの誘導閾値が低下しOKR適応学習が促進されていることを見出した。このマウスではOKRネットワークの中で平行線維シナプスのみで可塑性が亢進していることから、平行線維シナプスのLTDがOKR適応学習において律速段階の制御を担っていることを示唆する。これらの結果から、小脳シナプス可塑性、運動学習および小脳ネットワーク形成に中心的な役割を担うGluRδ2の分子機構の一端が明らかとなった。

Research Products

• [Journal Article] A novel form of memory for auditory fear conditioning at a low-intensity unconditioned stimulus (2009)
  • Author(s): Kishioka, A., Fukushima, F., Ito, T., Kataoka, H., Mori, H., Ikeda, T., Itohara, S., Sakimura, K., and Mishina, M.
  • Journal Title: PLoS ONE 4 Pages: e4157
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Ablation of NMDA receptors enhances the excitability of hippocampal CA3 neurons (2009)
  • Author(s): Fukushima, F., Nakao, K., Shinoe, T., Fukaya, M., Muramatsu, S., Sakimura, K., Kataoka, H., Mori, H., Watanabe, M., Manabe, T., and Mishina, M.
  • Journal Title: PLoS ONE 4 Pages: e3993
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Influence of parallel fiber-purkinje cell synapse formation on postnatal development of climbing fiber-purkinje cell synapses in the cerebellum (2009)
  • Author(s): Hashimoto, K., Yoshida, T., Sakimura, K., Mishina, M., Watanabe, M., and Kano, M.
  • Journal Title: Neuroscience (in pess)(掲載確定)(印刷中)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Enhancement of both long-term depression induction and optokinetic response adaptation in mice lacking Delphilin (2008)
  • Author(s): Takeuchi, T., Ohtsuki, G., Yoshida, T., Fukaya, M., Wainai, T., Yamashita, M., Yamazaki, Y., Mori, H., Sakimura, K., Kawamoto, S., Watanabe, M., Hirano, T. and Mishina, M.
  • Journal Title: PLoS ONE 3 Pages: e2297
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Role of major NMDAR or AMPA receptor subunits in MK-801 potentiation of ethanol intoxication (2008)
  • Author(s): Palachick, B., Chen, Y.-C., Enoch, A. J., Karlsson, R.-M., Mishina, M. and Holmes, A.
  • Journal Title: Alcoholism : Clinical and Experimental Research 32 Pages: 1479-1492
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The amino-terminal domain of glutamate receptor δ2 triggers presynaptic differentiation (2008)
  • Author(s): Uemura, T., and Mishina, M.
  • Journal Title: Biochem. Biophys. Res. Commun. 377 Pages: 1315-1319
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Role of the C-terminal PDZ binding domain of glutamate receptor 82 in synaptic plasticity and climbing fiber wiring (2008)
  • Author(s): T. Uemura, S. Kakizawa, M. Yamasaki, K. Sakimura, M. Watanabe, M. Iino and M. Mishina
  • Organizer: The 31^<th> Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
  • Place of Presentation: Tokyo International Forum. Japan
  • Year and Date: 2008-07-11
• [Presentation] Role of the internal Shank-binding segment of GluR82 in cerebellar functions (2008)
  • Author(s): M. Yasumura, T. Uemura, M. Yamasaki, K. Sakimura, M. Watanabe and M. Mishina
  • Organizer: The 31^<th> Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
  • Place of Presentation: Tokyo International Forum Japan
  • Year and Date: 2008-07-11
• [Presentation] Auditory fear memory requires the striatal neurons under weak conditioning (2008)
  • Author(s): A Kishioka, F Fukushima, T. Ito, H. Kataoka, H. Mori, T. Ikeda, S. Itohara, K. Sakimura and M. Mishina
  • Organizer: The 31^<th> Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
  • Place of Presentation: Tokyo International Forum Japan
  • Year and Date: 2008-07-10
• [Presentation] The ectopic location of Bergmann glia and altered climbing fiber territory on Purkinje cells by FAK ablation (2008)
  • Author(s): F Watanabe, T. Miyazaki, T. Takeuchi, K. Sakimura, M. Watanabe and M. Mishina
  • Organizer: The 31^<th> Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
  • Place of Presentation: Tokyo International Forum, Japan
  • Year and Date: 2008-07-10
• [Presentation] Motor dysfunction in neostriatal vesicular GABA transporter knock out mice (2008)
  • Author(s): K. Saito, T. Kakizaki, T. Momiyama, H. Kataoka, M. Mishina and Y. Yanaaawa
  • Organizer: The 31^<th> Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
  • Place of Presentation: Tokyo International Forum, Japan
  • Year and Date: 2008-07-09