低分子化合物によるポリグルタミン病治療の開発-臨床応用に向けて-

2005 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17209032
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 祖父江 元 名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (20148315)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 道勇 学 名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 助教授 (90293703) ; 田中 章景 名古屋大学, 大学院医学系研究科, COE特任助教授 (30378012)
• Keywords: 球脊髄性筋萎縮症 / 分子シャペロン / 17-AAG / GGA / ユビキチン-プロテアソーム / HSP

Research Abstract

球脊髄性筋萎縮症(SBMA)は成人発症の運動ニューロン疾患であり、アンドロゲン受容体遺伝子におけるCAG繰り返し配列の異常延長を原因とする。SBMAの病因タンパク質であるアンドロゲン受容体(AR)はHsp90や他の分子シャペロンとともに複合体を形成しているが、Hsp90阻害剤はAR-Hsp90複合体の構造変化をもたらし、ARのユビキチン・プロテアゾーム系による分解を促進させることが知られている。今回我々は、SBMAの病態を抑止する低分子化合物としてHsp90阻害剤である17-AAG(17-allylamino geldan amycin)に注目し、SBMA培養細胞およびマウスモデルにてその薬理作用を検討した。
培養細胞モデルでは、17-AAG投与により濃度依存性にARの蛋白量減少効果を認めたが、その減少効果はAR-97Qでより強く認められた。17-AAGによるAR減少効果は、プロテアソーム阻害剤であるMG132併用により相殺された。Pulse chase法により蛋白質の半減期を測定したところ、AR-97QのほうがAR-24Qより速く分解される傾向が認められた。AR-Hsp90複合体の構成を検討したところ、AR-97QはAR-24Qに比較してp23と結合した複合体を形成しやすい傾向が認められた。17-AAGを投与するとAR-Hsp90複合体からp23が解離し、ARがより分解を受けやすくなることが示唆された。マウスモデルでは17-AAG投与により筋萎縮、歩行運動能などの有意な改善が認められ、1C2抗体を用いた免疫染色にて病理学的検索を行ったところ、脊髄などにおける変異ARの核内集積が有意に減少していた。マウスモデルにおいても17-AAGは変異型ARをより選択的に分解した。以上の結果から、17-AAGはAR-Hsp90複合体からp23を離脱させるとこによりユビキチン-プロテアソーム系による変異ARの分解を促進し、神経変性を抑制することが示された。17-AAGはSBMAに対する多剤併用療法の一角を担う極めて有望な薬剤と考えられる。

Research Products

• [Journal Article] Mutant androgen receptor accumulation in spinal and bulbar muscular atrophy scrotal skin : A pathogenic marker. (2006)
  • Author(s): Banno H, Adachi H, Katsuno M, Suzuki K, Atsuta N, Watanabe H, Tanaka F, Doyu M, Sobue G
  • Journal Title: Ann Neurol 59 Pages: 520-526
  • Description: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [Journal Article] Modulation of Hsp90 function in neurodegenerative disorders : a molecular targeted therapy against disease-causing protein. (2006)
  • Author(s): Waza M, Adachi H, Katsuno M, Minamiyama M, Tanaka F, Doyu M, Sobue G
  • Journal Title: J Mol Med (in press)
• [Journal Article] Pathogenesis, animal models and therapeutics in spinal and bulbar muscular atrophy (SBMA). (2006)
  • Author(s): Katsuno M, Adachi H, Waza M, Banno H, Suzuki K, Tanaka F, Doyu M, Sobue G
  • Journal Title: Exp Neurol (in press)
• [Journal Article] Disease progression of human SOD1 (G93A) transgenic ALS model rats. (2006)
  • Author(s): Matsumoto A, Okada Y, Nakamichi M, Nakamura M, Toyama Y, Sobue G, Nagai M, Aoki M, Itoyama Y, Okano H
  • Journal Title: J Neurosci Res 83 Pages: 119-133
• [Journal Article] Underediting of GluR2 mRNA, a neuronal death inducing molecular change in sporadic ALS, does not occur in motor neurons in ALS1 or SBMA. (2006)
  • Author(s): Kawahara Y, Sun H, Ito K, Hideyama T, Aoki M, Sobue G, Tsuji S, Kwak S
  • Journal Title: Neurosci Res 54 Pages: 11-14
• [Journal Article] Pharmacological induction of heat-shock proteins alleviates polyglutamine-mediated motor neuron disease. (2005)
  • Author(s): Katsuno M, Sang C, Adachi H, Minamiyama M, Waza M, Tanaka F, Doyu M, Sobue G
  • Journal Title: Proc Natl Acad Sci USA 102 Pages: 16801-16806
• [Journal Article] 17-AAG, an Hsp90 inhibitor, ameliorates polyglutamine-mediated motor neuron degeneration. (2005)
  • Author(s): Waza M, Adachi H, Katsuno M, Minamiyama M, Sang C, Tanaka F, Inukai A, Doyu M, Sobue G
  • Journal Title: Nature Med 11 Pages: 1088-1095
• [Journal Article] Gene expression profile of motor neurons in sporadic amyotrophic lateral sclerosis. (2005)
  • Author(s): Jiang YM, Yamamoto M, Kobayashi Y, Yoshihara T, Liang Y, Terao S, Takeuchi H, Ishigaki S, Katsuno M, Adachi H, Niwa J, Tanaka F, Doyu M, Yoshida M, Hashizume Y, Sobue G
  • Journal Title: Ann Neurol 57 Pages: 236-251
• [Journal Article] Widespread nuclear and cytoplasmic mutant androgen receptor accum ulation in spinal and bulbar muscular atrophy. (2005)
  • Author(s): Adachi H, Katsuno M, Minamiyama M, Waza M, Sang C, Nakagomi Y, Kobayashi Y, Tanaka F, Doyu M, Inukai A, Yoshida M, Hashizume Y, Sobue G
  • Journal Title: Brain 128 Pages: 659-670
• [Journal Article] Neuronal intranuclear hyaline inclusion disease showing motor-sensory and autonomic neuropathy. (2005)
  • Author(s): Sone J, Hishikawa N, Koike H, Hattori N, Hirayama M, Nagamatsu M, Yamamoto M, Tanaka F, Yoshida M, Hashizume Y, Imamura H, Yamada E, Sobue G
  • Journal Title: Neurology 65 Pages: 1538-1543
• [Journal Article] The wide spectrum of clinical manifestations in Sjogren's syndrome-associated neuropathy. (2005)
  • Author(s): Mori K, Iijima M, Koike H, Hattori N, Tanaka F, Watanabe H, Katsuno M, Fujita A, Aiba I, Ogata A, Saito T, Asakura K, Yoshida M, Hirayama M, Sobue G
  • Journal Title: Brain 128 Pages: 2518-2534
• [Journal Article] Clinical and electrophysiologic correlates of IVIg responsiveness in CIDP. (2005)
  • Author(s): Iijima M, Yamamoto M, Hirayama M, Tanaka F, Katsuno M, Mori K, Koike H, Hattori N, Arimura K, Nakagawa M, Yoshikawa H, Hayasaka K, Onodera O, Baba M, Yasuda H, Saito T, Nakazato M, Nakashima K, Kira J, Kaji R, Oka N, Sobue G
  • Journal Title: Neurology 64 Pages: 1471-1475
• [Journal Article] Thiamine-deficiency neuropathy in Japan. (2005)
  • Author(s): Koike H, Iijima M, Mori K, Hattori N, Sobue G
  • Journal Title: Res Adv in Neurology 2 Pages: 45-55