2006 Fiscal Year Annual Research Report
自然免疫の鍵を担う細菌複合糖質リポ多糖ならびにペプチドグリカンの合成と機能研究
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17310128
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
深瀬 浩一 大阪大学, 大学院理学研究科, 教授 (80192722)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
藤本 ゆかり 大阪大学, 大学院・理学研究科, 講師 (00362616)
田中 克典 大阪大学, 大学院・理学研究科, 助手 (00403098)
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| Keywords | 自然免疫 / 免疫増強 / 複合糖質 / リポ多糖 / ペプチドグリカン |
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| Research Abstract |
グラム陰性菌のリポ多糖は強い免疫増強作用を有し、その活性中心はリピドAと呼ばれる糖脂質である。リピドAの活性発現のための鍵となる立体構造と活性発現の関係を明らかにするために、アシル基間を架橋することで配座を固定した類縁体を化学合成した。生物活性試験の結果、より長いアシル鎖をもつ非環化類縁体がアンタゴニストとして作用し、一方で対応する環化類縁体がアゴニスト作用を示したことから、リピドA分子の疎水性領域の体積によって活性が支配されることが示唆された。
ヘリコバクターピロリ菌リポ多糖の生物活性と機能を明らかにするために、酸性糖KdoとリピドAから成る部分構造の合成研究を検討した。従来はKdoフルオリドを用いたα選択的グリコシル化法を用いていたが、活性化に必要な強いルイス酸の影響で保護基の部分的な切断等の副反応を招いていた。そこで高活性な脱離基であるトリフルオロアセトイミドイル基を用いることで、温和なルイス酸を用いたKdoグリコシル化法を確立した。
ペプチドグリカン(PGN)はN-アセチルグルコサミンとムラミン酸が交互に結合した糖鎖が網目状に架橋された巨大分子である。PGNを認識する一連の蛋白質群の機能や相互作用を解析するために、2糖あるいは4糖からなるペプチドグリカン部分構造や複合体形成のための官能基を導入した部分構造の合成を行った。細胞内蛋白質NOD1はグラム陰性菌PGNに特有のジペプチド構造g-D-Glu-meso-diaminopimelic acid (iE-DAP)を認識して免疫系を活性化する。強力なアゴニストを求めて探索を進め、iE-DAPの数百倍の活性を有する類縁体を見出した。この化合物は炎症性のサイトカインを誘導せず、ケモカインの誘導ならびに抗体産生増強活性を示すなど、in vivoにおけるNOD1の役割の一端を明らかにした。
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[Journal Article] Large-scale synthesis of immunoactivating natural product, pristane, by continuous microfluidic dehydration as the key step.2007
Author(s)
Tanaka, K., Motomatsu, S., Koyama, K., Tanaka, S., Fukase, K.
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Journal Title
Org. Lett. 9・2
Pages: 299-302
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[Journal Article] Recombinant soluble forms of extracellular TLR4 domain and MD-2 inhibit lipopolysaccharide binding on cell surface and dampen lipopolysaccharide-induced pulmonary inflammation in mice.2006
Author(s)
Misuzawa, H., Nishitani, C., Hyakushima, N., Shimizu, T., Sano, H., Matsushima, N., Fukase, K., Kuroki, Y.
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Journal Title
J. Immunol. 177・11
Pages: 8133-8139
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[Journal Article] Mannose-binding lectin Augments the uptake of lipid A, Staphylococcus a ureus, and Escherichia coli by kupffer cells through increased cell surface expression of scavenger receptor A^1.2006
Author(s)
Ono, K., Nishitani, C., Mitsuzawa, H., Shimizu, T., Sano, H., Suzuki, H., Kodama, T., Fujii, N., Fukase, K., Hirata, K., Kuroki, Y.
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Journal Title
J. Immunol 177・8
Pages: 5517-5523
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[Journal Article] Differential release and distribution of Nod1 and Nod2 immunostimulatory molecules among bacterial species and environments.2006
Author(s)
Easegawa, M., Yang, K., Hashimoto, M., ark, J.-H., Kim, Y.-G., Fujimoto, Y., miez, G., Fukase, K., Inohara.N.
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Journal Title
J. Biol. Chem. 281
Pages: 29054-29063
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[Journal Article] Meso-diaminopimelic acid and Meso-lanthionine, amino acids specific to bacterial peptidoglycans, activate human epithelial cells through NOD1.2006
Author(s)
Uehara, A., Fujimoto, Y., Kawasaki, Kusumoto, S., Fukase, K., Takada, H.
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Journal Title
J. Immunol. 177・3
Pages: 1796-1804
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[Journal Article] Synthesis of lipid A monosaccharide analogues containing acidic amino acid : Exploring the structural basis for the endotoxic and antagonistic activities2006
Author(s)
Akamatsu, M., Fujimoto, Y., Kataoka, M., Suda, Y., Kusumoto, S., Fukase, K.
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Journal Title
Bioorg. Med. Chem. 14
Pages: 6759-6777
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[Journal Article] A synthetic peptidoglycan fragment as a competitive inhibitor of the melanization cascade.2006
Author(s)
Park, J.W., Je, B-R., Piao, S., Inamura, S., Fujimoto, Y., Fukase, K, Kusumoto, S., Soderhall, K., Ha, N.-C., Lee, B.L.
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Journal Title
J. Biol. Chem. 281・12
Pages: 7747-7755
