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2006 Fiscal Year Annual Research Report

Tリンパ球の抗原認識と活性化の一分子イメージング解析

Research Project

Project/Area Number 17390146
Research InstitutionRIKEN

Principal Investigator

斉藤 隆  独立行政法人理化学研究所, 免疫シグナル研究グループ・チームディレクター (50205655)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 徳永 万喜洋  大学共同利用機関法人情報・システム研究機構, 国立遺伝学研究所・構造遺伝学研究センター, 教授 (00192659)
KeywordsT細胞 / T細胞活性化 / 免疫シナプス / co-stimulation / ミクロクラスター / Planner bilayer / シグナル伝達 / TIRF
Research Abstract

本研究では、Tリンパ球が抗原提示細胞上のペプチド・MHC複合体の認識、活性化する分子機構の一分子レベルでの解析を目指している。そのため3つのシステム改良を導入した:抗原提示細胞の代わりに、GPI型MHC、ICAM1を用いた人工脂質二重膜のplanar membraneシステム、TCR-Tg由来の正常T細胞に蛍光標識シグナル分子を導入したT細胞を用いる、及び一分子解析が可能な解像力の全反射レーザー顕微鏡(TIRF)での観察、である。既に昨年度、抗原刺激に伴いTCRマイクロクラスターが形成され活性化シグナルを誘導することを見いだした。一分子レベルでの解析から、ミクロクラスターには50-300のTCRが集積し活性化初期にはT細胞の接着面全体に形成され中心に移動し、免疫シナプス(cSMAC)が形成される後期には、接着面の辺縁領域のみで形成されることが判明した。これから、T細胞の長期にわたる活性化維持において、辺縁部で形成されたミクロクラスターがT細胞活性化維持のシグナルを形成する場として機能している。ミクロクラスターに集結して活性化シグナルを伝達する下流の一連の分子を同様に解析した結果、Lck, LAT, SLP-76,PLCγ,Vav, PI3 kinase,が抗原刺激に伴い、早期にミクロクラスターを形成することが判明した。一方、より下流の分子としての、MEK, Erk, Ras, Carma1,Bcl10など、Ras活性化やNF-κB活性化に直接関与する活性化経路の分子群は、TCRミクロクラスターに集積しないことが判明した。更に、T細胞活性化に必須のco-stimulationシグナルについての解析から、主要な受容体CD28もミクロクラスターに集積するとともに、CD28がリガンドCD80の存在下で、NF-κB活性化に重要なPKCOをミクロクラスターにリクルートすることが示唆された。これまでPKCOはcSMACに集積する代表的分子として知られていたが、その誘導機構は不明であり、今回初めてco-stimulationに伴って制御されることが示唆され、成果を収めた。

  • Research Products

    (10 results)

All 2007 2006

All Journal Article (9 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results)

  • [Journal Article] The actin cloud induced by LFA-1-mediated outside-in signals lowers the threshold for T-cell activation.2007

    • Author(s)
      Suzuki, J-I.
    • Journal Title

      Blood 109・1

      Pages: 168-175

    • Description
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [Journal Article] Molecular basis for pre-TCR-mediated autonomous signaling.2007

    • Author(s)
      Yamasaki, S.
    • Journal Title

      Trends. Immunol. 28・1

      Pages: 39-43

    • Description
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [Journal Article] A critical role for the innate immune signaling molecule IRAK-4 in T cell activation.2006

    • Author(s)
      Suzuki, N.
    • Journal Title

      Science 311

      Pages: 1927-1932

    • Description
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [Journal Article] Immunological synapse and microclusters : the site for recognition and activation of T cells.2006

    • Author(s)
      Saito, T.
    • Journal Title

      Curr. Opin. Immunol. 18・3

      Pages: 305-313

    • Description
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [Journal Article] T cell receptor-proximal signals are sustained in peripheral microclusters and terminated in the central supramolecular activation cluster.2006

    • Author(s)
      Varma, R.
    • Journal Title

      Immunity 25・1

      Pages: 117-127

    • Description
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [Journal Article] Vavl acidic region Tyrosine 174 is required for the formation of T cell receptor-induced microclusters and is essential in T cell development and activation.2006

    • Author(s)
      Miletic, AV.
    • Journal Title

      J. Biol. Chem. 281・50

      Pages: 38257-38265

    • Description
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [Journal Article] Mechanistic basis of pre-T cell receptor-mediated autonomous signaling critical for thymocyte development2006

    • Author(s)
      Yamasaki, S.
    • Journal Title

      Nat. Immunol. 7・1

      Pages: 67-75

  • [Journal Article] RNA polymerase I-specific subunit CAST/hPAF49 has a role in the activation of transcription by UBF.2006

    • Author(s)
      Panov, K.I.
    • Journal Title

      Mol. Cell. Biol. 26・14

      Pages: 5436-5448

  • [Journal Article] IRAK-4-a shared NK-kB activator in innate and acquired immunity.2006

    • Author(s)
      Suzuki, N.
    • Journal Title

      Trends. Immunol. 27・12

      Pages: 566-572

  • [Patent(Industrial Property Rights)] NK細胞の機能調節剤およびそのスクリーニング法2006

    • Inventor(s)
      斉藤隆, 原博満
    • Industrial Property Rights Holder
      独立行政法人理化学研究所
    • Industrial Property Number
      特許権、特願2006-303073
    • Filing Date
      2006-11-08

URL: 

Published: 2008-05-08   Modified: 2016-04-21  

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