生体内低分子量化合物による中枢神経細胞死の防御機構の解明

2006 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17390157
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 赤池 昭紀 京都大学, 薬学研究科, 教授 (80135558)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 香月 博志 京都大学, 薬学研究科, 助教授 (40240733) ; 久米 利明 京都大学, 薬学研究科, 助手 (10303843)
• Keywords: 神経細胞死 / 興奮毒性 / 一酸化窒素 / セロフェンド酸 / ドネペジル / ニコチン受容体

Research Abstract

低分子量化合物によるニューロン死に対する生体内防御機構の解明を目指し、セロフェンド酸の作用の解析と新規神経保護活性化合物の探索およびニコチン性アセチルコリンの神経保護作用を中心に研究を実施した。1.セロフェンド酸がin vivoにおいてラット一過性中大脳動脈閉塞による虚血障害に対して保護作用を示した。すなわち、セロフェンド酸の脳室内投与により梗塞巣体積の減少と行動学的指標であるneurological deficit scoresの改善が観察された。2.新規神経保護活性化合物の探索のターゲヅトとしてウシ胎盤に注目し、有機溶媒での抽出後、in vitroでのcaspase-3活性阻害作用を検討したところ、この抽出物はcaspase-3活性を抑制した。抽出物をHPLCにより分画し、caspase-3活性阻害作用を指標としてスクリーニングを行い、複数の活性画分を同定した。うち、最も強い活性の認められた画分について再度HPLCによる分画を行い、活性化合物の絞り込みを行った。また、この抽出物は培養大脳皮質ニューロンにおけるグルタミン酸神経毒性を抑制した。3.アルツハイマー病治療薬として用いられている中枢型アセチルコリンエステラーゼ阻害薬のドネペジルを慢性投与することによるα7型ニコチン受容体の発現増大に対するニコチン受容体およびホスファチジルイノシトール3リン酸(PI3K)経路の関与について検討した。ドネペジルの慢性投与時にニコチン受容体アンタゴニスト、あるいはPI3K経路の阻害薬を同時に投与することによりα7型ニコチン受容体発現増加は抑制された。このことより、ドネペジルによるα7型ニコチン受容体の発現増大にはニコチン受容体およびPI3K経路の関与が示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Preclinical evidence of neuroprotection by cholinesterase inhibitors. (2006)
  • Author(s): Akaike, A.
  • Journal Title: Alzheimer Dis. Assoc. Disord. 20 Pages: S8-S11
  • Description: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [Journal Article] Thrombin-induced delayed injury involves multiple and distinct signaling pathways in the cerebral cortex and the striatum in organotypic slice cultures. (2006)
  • Author(s): Fujimoto, S., Katsuki, H., Kume, T., Akaike, A.
  • Journal Title: Neurobiology of Disease 22 Pages: 130-142
  • Description: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [Journal Article] Contribution of endogenous glycine site NMDA agonists to excitotoxic retinal damage in vivo. (2006)
  • Author(s): Hama, Y., Katsuki, H., Tochikawa, Y., Suminaka, C., Kume, T., Akaike, A.
  • Journal Title: Neurosci. Res. 56 Pages: 279-285
  • Description: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [Journal Article] A critical role of TRPM2 in neuronal cell death by hydrogen peroxide. (2006)
  • Author(s): Kaneko, S., Kawakami, S., Hara, Y., Wakamori, M., Itoh, E., Minami, T., Takada, Y., Kume, T., Katsuki, H., Mori, Y., Akaike, A.
  • Journal Title: J. Pharmacol. Sci. 101 Pages: 66-76
  • Description: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [Journal Article] Serofendic acid, a neuroprotective substance derived from fetal calf serum, inhibits mitochondrial membrane depolarization and caspase-3 activation. (2006)
  • Author(s): Kume, T., Taguchi, R., Katsuki, H., Akao, M., Sugimoto, H., Kaneko, S., Akaike, A.
  • Journal Title: Eur. J. Pharmacol. 542 Pages: 69-76
  • Description: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [Journal Article] Glutamate excitotoxicity is involved in cell death caused by tributyltin in cultured rat cortical neurons. (2006)
  • Author(s): Nakatsu, Y., Kotake, Y., Komasaka, K., Hakozaki, H., Taguchi, R., Kume, T., Akaike, A., Ohta, S.
  • Journal Title: Toxicol. Sci. 89 Pages: 235-242
  • Description: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [Journal Article] Aminoglutethimide prevents excitotoxic and ischemic injuries in cortical neurons. (2006)
  • Author(s): Shirakawa, H., Katsuki, H., Kume, T., Kaneko, S., Akaike, A.
  • Journal Title: British J. Pharmacol. 147 Pages: 729-736
  • Description: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [Journal Article] Acetylcholinesterase inhibitors used in treatment of Alzheimer's disease prevent glutamate neurotoxicity via nicotinic acetylcholine receptors and phosphatidylinositol 3-kinase cascade. (2006)
  • Author(s): Takada-Takatori, Y., Kume, T., Sugimoto, M., Katsuki, H., Sugimoto, H., Akaike, A.
  • Journal Title: Neuropharmacology 51 Pages: 474-486
  • Description: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [Journal Article] Improvement of focal ischemia-induced rat dopaminergic dysfunction by striatal transplantation of mouse embroyonic stem cells. (2006)
  • Author(s): Yanagisawa, D., Qi, M., Kim, D., Kitamura, Y., Inden, M., Tsuchiya, D., Takata, K., Taniguchi, T., Yoshimoto, K., Shimohama, S., Akaike, A., Sumi, S., Inoue, K.
  • Journal Title: Neurosci. Lett. 407 Pages: 74-79
  • Description: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [Journal Article] Mechanisms of cell death of neural progenitor cells caused by trophic support deprivation. (2006)
  • Author(s): Niidome, T., Morimoto, N., Iijima, S., Akaike, A., Kihara, T., Sugimoto, H.
  • Journal Title: Eur. J. Pharmacol. 548 Pages: 1-8
  • Description: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [Journal Article] Amyloid β-peptide preconditioning reduces glutamate-induced neurotoxicity by pormoting endocytosis of NMDA (2006)
  • Author(s): Goto, Y., Niidome, T., Akaike, A., Kihara, T., Sugimoto, H.
  • Journal Title: Biochem. Biophys. Res. Commun. 351 Pages: 259-265
• [Journal Article] c-jun N-terminal kinase inhibition and α-tocopherol protect midbrain dopaminergic neurons from interferon-g/lipopolysaccharide-induced injury without affecting nitric oxide production. (2006)
  • Author(s): Shibata, H., Katsuki, H., Okawara, M., Kume, T., Akaike
  • Journal Title: J. Neruosci. Res. 83 Pages: 102-109
• [Journal Article] Nitric oxide-mediated effect of nipradilol, α - and β-adrenergic blocker, on glutamate neurotoxicity in rat cortical cultures. (2006)
  • Author(s): Taguchi, R., Shirakawa, H., Yamaguchi, T., Kume, T., Katsuki, H., Akaike, A.
  • Journal Title: Eur. J. Pharmacol. 535 Pages: 86-94
• [Journal Article] Neuroprotective effects of galanthamine and tacrine against glutamate neurotoxicity. (2006)
  • Author(s): Takada-Takatori, Y., Kume, T., Sugimoto, M., Katsuki, H., Niidome, T., Sugimoto, H., Fujii, T., Okabe, S., Akaike.A.
  • Journal Title: Eur. J. Pharmacol. 549 Pages: 19-26
• [Journal Article] Effects of selegiline on antioxidant systems in the nigrostriatum in rat. (2006)
  • Author(s): Takahata, K., Shimazu, S., Katsuki, H., Yoneda, F.
  • Journal Title: J. Neural Transm. 113 Pages: 151-158
• [Journal Article] Serofendic acid, a novel substance extracted from fetal calf serum, protects against oxidative stress in neonatal rat cardiac myocytes. (2006)
  • Author(s): Takeda, T., Akao, M., Matsumoto-Ida, M., Kato, M., Takenaka, H., Kihara, Y., Kume, T., Akaike, A., Kita.T.
  • Journal Title: J. American College. Cardiology 47 Pages: 1882-1890
• [Journal Article] Synthesis and neuroprotective effects of serofendic acid analogues. (2006)
  • Author(s): Terauchi, T., Doko, T., Yonaga, M., Kajiwara, A., Niidome, T., Taguchi, R., Kume, T., Akaike, A., Sumimoto.H.
  • Journal Title: Bioorg. Med. Chem. Lett. 16 Pages: 5080-5083
• [Journal Article] Nitric oxide-producing microglia mediate thrombin-induced degeneration of dopaminergic neurons in rat midbrain slice culture. (2006)
  • Author(s): Katsuki, H., Okawara, M., Shibata, H., Kume, T., Akaike
  • Journal Title: J. Neurochem 97 Pages: 1232-1242