PanINのEMT誘導因子の同定とその制御による膵癌の分化誘導療法の開発

2005 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17390213
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 下瀬川 徹 東北大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (90226275)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 佐藤 賢一 東北大学, 病院・助手 (10282055)
• Keywords: 膵癌 / PanIN / EMT

Research Abstract

本年度我々は1)私たちが開発した膵癌マウスモデル(DMBAマウス、後述)を用い、PanINから浸潤癌におけるEMT関連因子の変化をmicrodissection法により連続的に解析する、2)ヒト膵癌(PanINを含む)とIPMN組織におけるEMT誘導因子やSonic hedgehog (SHH)の発現を比較検討し、膵癌とIPMNの悪性度の違いを分子レベルで明らかにする、3)PDX1をプロモーターとしたEMT関連遺伝子のベクターを構築し、膵管にのみ目的遺伝子が発現するtransgenic miceを作成する事を目的として研究を実施した。
その結果、膵癌マウスモデルにおいて前癌病変における最初期病変と考えられるtubular complexの状態においてNotch signalの活性化が生じている事を明らかにした。Notch signalの活性化はPanINから癌にかけて、持続的に発現しており、膵管上皮を未分化な状態にし、さらに腫瘍化、癌化に関与することが推測された。一方、PDX-1は、PanINの状態において発現が認められ、この発現は癌部において低下していた。すなわち、PDX-1は癌化よりむしろ脱分化へ関与している事が示唆された。また、Notch signalの活性化によるEMTに対する役割は現在検討中である。
また、SHHの発現はIPMNの腺腫例、悪性例、膵癌組織に広く認められることを明らかにした。また、このシグナルをブロックすることにより膵癌細胞の増殖が抑制されることからSHHの癌化ならびに癌進展に対する役割を明確にした。
現在、PDX-1プロモーター下にEMT関連遺伝子発現ベクターを導入しトランスジェニックマウスの作成準備中である。

Research Products

• [Journal Article] 膵癌の診断・生化学的診断 (2006)
  • Author(s): 佐藤 賢一, 下瀬川 徹
  • Journal Title: 日本臨床 64 Pages: 140-143
• [Journal Article] MSX2 overexpression inhibits gemicitabine-induced caspase-3 activity in pancreatic cancer cells. (2005)
  • Author(s): Hamada S, Satoh K, Kimura K, Kanno A, Masamune A, Shimosegawa T.
  • Journal Title: World J Gastroenterol 11 Pages: 6867-6870
• [Journal Article] Galect-1 induces chemokine production and proliferation in Pancreatic stellate cells. (2005)
  • Author(s): Masamune A, Satoh M, Hirabayashi J, Kasai K, Satoh K, Shimosegawa T.
  • Journal Title: Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol (On Web)
• [Journal Article] Curcumin blocks activation of pancreatic stellate cells. (2005)
  • Author(s): Masamune A, Suzuki N, Kikuta K, Satoh K, Shimosegawa T.
  • Journal Title: J Cell Biochem (On Web)
• [Journal Article] Tumor necrosis factor-alpha mediates pancreatitis responses in acinar cells viaprotein kinase C and proline-rich tyrosine kinase 2. (2005)
  • Author(s): Satoh A, Gukovskaya AS, Edderkaoui M, Daghighian MS, Reeve JR Jr, Shimosegawa T, Pandol SJ.
  • Journal Title: Gastroenterology 129 Pages: 639-651
• [Journal Article] Mutations in the serine protease inhibitor Kazal Type 1 (SPINK1) gene in Japanese patients with pancreatitis (2005)
  • Author(s): Kume K, Masamune A, Mizutamari H, Kaneko K, Kikuta K, Satoh M.Satoh K, Kimura K, Suzuki N, Nagasaki Y, Horii A, Shimosegawa T.
  • Journal Title: Pnacreatology 5 Pages: 354-360