2005 Fiscal Year Annual Research Report
新規インスリン抵抗性改善転写因子とエネルギー代謝因子ネットワークの解析
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17390259
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| Research Institution | University of Tsukuba |
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Principal Investigator |
島野 仁 筑波大学, 大学院・人間総合科学研究科, 助教授 (20251241)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
高橋 昭光 筑波大学, 大学院・人間総合科学研究科, 講師 (70344893)
中川 嘉 筑波大学, 大学院・人間総合科学研究科, 研究員 (80361351)
松坂 賢 筑波大学, 大学院人間総合科学研究科, 助手 (70400679)
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| Keywords | インスリン抵抗性 / メタボリックシンドローム / 生活習慣病 / 糖尿病 / 転写因子 / インスリンシグナル / IRS-2 / TFE3 |
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| Research Abstract |
我々は、転写調節の視点からインスリンシグナル制御を試みる目的で、抑制因子SREBP-1cと拮抗してIRS-2を活性化する転写因子を想定し、探索した結果、新規の転写因子TFE3を発見した。本年度は、この新規転写因子のエネルギー代謝における詳細な生理機能を明らかにし、IRS-2の転写活性化を含めたインスリンシグナル活性化の分子機序を解明し、本因子によるインスリン抵抗性改善作用を介した糖尿病や生活習慣病に対する治療的意義の可能性を細胞、個体両面で検討した。
まずアデノウイルスを用いてTFE3をマウスの肝臓において過剰発現し、遺伝子発現プロファイルをDNAチップを用いて網羅的に検索した。その結果、IRS-2,Akt,HexokinaseII,Insig1などインスリン作用に関連の深い遺伝子の発現が活性化していることがわかった。それに一致して、インスリンシグナル特にIRS-2/PI3K/Akt経路や、GSK-3βなどが肝臓や培養肝細胞において活性化しグリコーゲン合成が活性化していることが確認された。IRS-2,HKII,Insig1のプロモーター解析の結果、TFE3の直接的な標的遺伝子であることも確認された。特にIRS-2においては、TFE3とFoxo1が相乗的にIRS-2プロモーターを活性化することが確認された。このような転写調節を介したインスリンシグナルの亢進に伴い、正常マウスのみならずKKマウス、ob/obマウス、ストレプトゾトシン処理マウスなど種々の糖尿病モデルマウスにおいても、血糖が低下した。
糖代謝の改善のみならず、タンパク合成も活性化し、脂質合成は、SREBPの切断の阻害を介して抑制されていた。このようにTFE3は生活習慣病、メタボリックシンドロームの包括的な治療効果が期待された。
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