βAPP蛋白の段階的分解機構の解明とその制御によるアルツハイマー病診断治療法開発

2006 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17390318
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 武田 雅俊 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (00179649)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 大河内 正康 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (90335357) ; 工藤 喬 大阪大学, 医学系研究科, 助教授 (10273632) ; 田中 稔久 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (10294068) ; 田上 真次 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (40362735) ; 森原 剛史 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (90403196)
• Keywords: アルツハイマー病 / プレセニリン / γセクレターゼ / Notchシグナル伝達 / アミロイドβ蛋白 / βアミロイド蛋白前駆体 / Notch-1 / γ切断

Research Abstract

我々はNotch蛋白の段階的蛋白分解とシグナル伝達機構がこれと全く同じ機構を共有して行われていることを明らかにしてきたが、研究成果をアルツハイマー病診断治療薬開発につなげることを目的とする。我々はこの2年間でγセクレターゼによるβAPPおよびNotchの膜内切断の詳細について明らかにし、(a)NotchなどのRIPシグナル伝達を阻害せずにAβ産生を阻害するような「第二世代γセクレターゼ阻害薬」の候補としてcompound Wを開発し(Okochi, 2006)し、そこでこの作用機序がNSAIDの特徴であるCOX阻害と関連のないことを明らかにした。さらに、βセクレターゼによる蛋白分解はAβ産生と同時にAβ分解にも寄与しているが、この機構について研究し、AβなどのBACE酵素の基質ペプチド誘導体のうちAβの29-40ペプチドにβセクレターゼ阻害作用が強いことを明らかにした(Tagami,ICAD meeting2006)。最後に、我々が以前から力を入れている「新規ノッチβ蛋白(Nβ)がAβと同じメカニズムで切断され放出されることを利用してアルツハイマー病の予期診断マーカー応用の可能性」について検討するためNβペプチドを特異的に高感度で認識するELISAシステムを作成した。さらにβ-secretaseを直接阻害せずにβAPPのβ-cleavageを阻害する新しい作用メカニズムでAβ産生を阻害する薬剤OSXを開発した(Okochi, ICAD meeting 2006)
「第二世代γセクレターゼ阻害薬」候補であるcompound WはADMEのプロファイルからも新規薬剤としての可能性があることが明らかになった。compound Wを用いて「NSAIDなどのγセクレターゼ修飾薬」の作用機序を明らかにし、その作用がNSAID作用と関連のないものであることを証明した。Aβの部分ペプチド誘導体のβセクレターゼ阻害作用について検討し薬剤として開発可能であるかどうか検討しAβの部分ペプチドにAβ産生阻害作用があるという結果を得た。

Research Products

• [Journal Article] The DYRK1A gene, encoded in chromosome 21 Down syndrome critical region, bridges between beta-amyloid production and tau phosphorylation in Alzheimer disease. (2007)
  • Author(s): Kimura R, Kamino K, et al.
  • Journal Title: Hum Mol Genet. 16(1) Pages: 15-23
• [Journal Article] Presenilin-dependent γ-secretase on plasma membrane and endosomes is functionally distinct (2006)
  • Author(s): Fukumori A, Okochi M, Tagami S, Jiang J, Itoh N, Nakayama T, Yanagida K, Ishizuka-Katsura Y, Morihara T, Kamino K, Tanaka T, Kudo T, Tanii H, Ikuta A, Haass C, Takeda M.
  • Journal Title: BIOCHEMISTRY 45(15) Pages: 4907-14
  • Description: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [Journal Article] Biological markers for diagnosis of MCI and eurodegenerative dementia (2006)
  • Author(s): Takeda M, Kudo T, Tanaka T, Kamino K, Okochi M, Tagami S
  • Journal Title: Functional and Moleculart Imaging of Strokeka dn Dementia Pages: 101-107
  • Description: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [Journal Article] Possible role of scavenger receptor SRCL in the clearance of amyloid-beta in Alzheimer's disease. (2006)
  • Author(s): Nakamura K, Ohya W, Funakoshi H, Sakaguchi G, Kato A, Takeda M, Kudo T, Nakamura T.
  • Journal Title: J Neurosci Res. 84(4) Pages: 874-890
• [Journal Article] Formation of tau inclusions in knock-in mice with familial Alzheimer disease (FAD) mutation of presenilin 1 (PS1) (2006)
  • Author(s): Tanemura K, Chui DH, Nakano Y, Kudo T, Takeda M, Takashima A.
  • Journal Title: J Biol Chem. 281(8) Pages: 5037-5041
• [Journal Article] Development of new screening system for Alzheimer disease, in vitro Aβ sink assay, to identify the dissociation of soluble Aβ from fibrils (2006)
  • Author(s): Sato N, Okochi M, Taniyama Y, Kurinami H, Shimamura M, Takeuchi D, Hamada H, Fukumori A, Kiyosue K, Taguchi T, Tanaka T, Miyasaka M, Takeda M, Ogihara T, Morishita R
  • Journal Title: Neurobiology of Disease 22(3) Pages: 487-495
• [Journal Article] Inhibition of endocytosis activates alternative degradation pathway of βAPP in cultured cells. (2006)
  • Author(s): Fukumori A, Jiang J, Tanii H, Morihara T, Kamino K, Tanaka T, Kudo T, Itoh N, Tagami S, Okochi M, Takeda M
  • Journal Title: Psychogeriatrics Sep 6 Pages: 107-113
• [Journal Article] セクレターゼ阻害薬 (2006)
  • Author(s): 福森亮雄, 田上真次, 大河内正康, 武田雅俊
  • Journal Title: Pharma Medica Vol.24 No.7 Pages: 4ぺージ
• [Journal Article] Toll-like receptor 3 mediated hyperphosphorylation of tau in human SH-SY5Y neuroblastoma cells. (2006)
  • Author(s): Nessa BN, Tanaka T, Kamino K, Sadik G, Ansar AB, Kimura R, Tanii H, Okochi M, Morihara T, Tagami S, Kudo T, Takeda M.
  • Journal Title: Psychiatry Clin Neurosci. 60 Suppl 1 Pages: S27-33
• [Journal Article] Secretion of the Notch-1 Abeta-like peptide during Notch signaling. (2006)
  • Author(s): Okochi M, Fukumori A, Jiang J, Itoh N, Kimura R, Steiner H, Haass C, Tagami S, Takeda M.
  • Journal Title: J Biol Cliem. Mar24;281(12)Epub Pages: 7890-7898
• [Journal Article] Presenilin-dependent gamma-secretase on plasma membrane and endosomes is functionally distinct. (2006)
  • Author(s): Fukumori A, Okochi M, Tagami S, Jiang J, Itoh N, Nakayama T, Yanagida K, Ishizuka-Katsura Y, Morihara T, Kamino K, Tanaka T, Kudo T, Tanii H, Ikuta A, Haass C, Takeda M.
  • Journal Title: Biochemistry. Apr18;45(15) Pages: 4907-4914
• [Journal Article] Effect of valine on the efficiency and precision at S4 cleavage of the Notch-1 transmembrane domain. (2006)
  • Author(s): Tanii H, Jiang J, Fukumori A, Tagami S, Okazaki Y, Okochi M, Takeda M
  • Journal Title: J Neurosci Res. Sep;84(4) Pages: 918-925
• [Journal Article] Involvement of apoptosis and cholinergic dysfunction in Alzheimer's disease (2006)
  • Author(s): Tagami S, Tsujimoto Y, Akaike A, Takashima A, Hasegawa M, Ishiguro K, Shoji M, Ito N, Kanemaru K, Urakami K, Okochi M, Takeda M.
  • Journal Title: Psychogeriatrics. Dec6:(SUPPL.2) Pages: S57-S63
• [Journal Article] Antipsychotic medication and cognitive function in schizophrenia. (2006)
  • Author(s): Hori H, Noguchi H, Hashimoto R, Nakabayashi T, Omori M, Takahashi S, Tsukue R, Anami K, Hirabayashi N, Harada S, Saitoh O, Iwase M, Kajimoto O, Takeda M, Okabe S, Kunugi H.
  • Journal Title: Schizophr Res 86 Pages: 138-146
• [Journal Article] Discrepancy of performance among working memory related tasks in autism spectrum disorders was caused by task characteristics except working memory which could interfere with task execution. (2006)
  • Author(s): Nakahachi T, Iwase M, Takahashi H, Honaga E, Sekiyama R, Ukai S, Ishii, R, Ishigami W, Kajimoto O, Yamashita K, Hashimoto R, Shimizu A, Takeda M.
  • Journal Title: Psychiatry Clin Neurosci 60 Pages: 312-318
• [Journal Article] Multiple anti-Alzheimer disease activities of non-steroidal anti-inflammatory drugs. (2006)
  • Author(s): Morihara T, Cole GM, Tanii H, Tanaka T, Kudo T, Takeda M.
  • Journal Title: Psychogeriatrics March;6(1) Pages: 1-3
• [Journal Article] Neurobiological studies of dementia-biological markers and neuroprotective strategies for Alzheimer disease. (2006)
  • Author(s): Tanaka T, Isoe-Wada K, Yamamori H, Kato K, Nessa BN, Sadik GM, Takeda M.
  • Journal Title: Acta Neurol Taiwan 15 Pages: 68-71
• [Journal Article] Neural substrates of emotionally valenced episodic memory : A PET study using film stimuli. (2006)
  • Author(s): Masaki Y, Nishikawa T, Ikejiri Y, Tokunaga H, Hatta N, Uema T, Kazui H, Doronbekov TK, Ogino A, Miyoshi N, Tanii H, Tanaka T, Oku N, Takeda M.
  • Journal Title: Psychiatry Clin Neurosci 60 Suppl 1 Pages: S46-51
• [Journal Article] Neural substrates of emotional habituation : A PET study using film stimuli. (2006)
  • Author(s): Hatta N, Nishikawa T, Ikejiri Y, Tokunaga H, Masaki Y, Uema T, Kazui H, Doronbekov TK, Ogino A, Miyoshi N, Tanii H, Tanaka T, Oku N, Takeda M.
  • Journal Title: Psychiatry Clin Neurosci 60 Suppl 1 Pages: S40-45
• [Book] 老年期認知症ナビゲーター (2006)
  • Author(s): 大河内正康, 田上真次, 武田雅俊
  • Total Pages: 2
  • Publisher: メディカルレビュー社
• [Book] 脳と循環 (2006)
  • Author(s): 大河内正康, 田上真次, 武田雅俊
  • Total Pages: 13
  • Publisher: メディカルレビュー社