消化器癌形成における遺伝子後成変異と突然変異の相互作用の解明と臨床応用への展開

2006 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17390368
• Research Institution: Okayama University
• Principal Investigator: 田中 紀章 岡山大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (10127566)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 松原 長秀 岡山大学, 医学部・歯学部附属病院, 助手 (70314672) ; 清水 憲二 岡山大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (10037286) ; 神原 健 岡山大学, 医学部, 客員研究員 (60379724) ; 早津 彦哉 就実大学, 薬学部, 教授 (10012593)
• Keywords: 消化器癌 / 発癌機構 / 後成変異 / 突然変異 / 大腸癌 / 食道癌 / 潰瘍性大腸炎

Research Abstract

科学研究費の交付を希望する平成18年度までに、大腸癌を中心に消化器癌を対象にして、これまで明確でなかったエピジェネティックな変異による癌化の機構を明らかにし、これまである程度わかってきている遺伝子突然変異の蓄積による癌化機構との相互関係の研究を開始した。平成19年度では、大腸癌において、かなり体系づけて整理ができ、MGMTに関する論文を投稿している。又,メチル化においてこれまで提唱されてきていたCpG island methylator phenotypeを含んだ、大きな概念として大腸癌の癌化を整理し、エピゲネティックな変異によるより包括的な癌化機構を構築できた。現在Gastroenterologyに投稿中である。さらに、およびsmall RNAが遺伝子の発現抑制に重要な働きをしているという新事実に基づき、消化器癌形成過程への関与について研究を行っている。ことに生体内のsmall RNAを介した遺伝子発現の抑制が、これまで大腸発癌の最も謎とされてきた染色体不安定性に関与する可能性が示唆されており、ヒトの系でこれを検証している。これらの変異に伴う癌の悪性度、化学療法、放射線療法の感受性の変化等診断的意義のみならず、RNAiを用いた治療法或は予防法の開発に結びつけることが目標である。一方、大腸癌成立過程におけるtraditional adenoma (TA)、hyperplastic polyps (HP)、sessile serrated adenoma (SSA)、traditional serrated adenoma (SA)を分けて(病理的に厳密に分けることが困難な場合もあるが)メチル化、KRAS・BRAFの突然変異を検討した。また大腸癌におけるBRAF/KRASの異常を詳細に検討し、それぞれ癌化の過程でメチル化の関与の程度が全く異なっていることをJ.Clin.Oncol.(JCO)に報告した。MGMTのプロモークのメチル化が大腸癌の予後・再発・抗癌剤感受性に重要な働きをしていることを発表したが、すでに倫理委員会の承認が得られたので、前向きに症例を集めて、実証を開始している。今後はmicro RNAと発癌については我々の研究してきたRAS/RAFのpathwayに関連して、let-7 familyを中心にhumanの大腸癌で研究を進めており、もうすぐ結果が出る所である。大腸癌以外の潰瘍性大腸炎、食道扁平上皮癌についての発癌機構に関しても同様の手法で成果を得た。

Research Products

• [Journal Article] Oesophageal squamous cell cancer may develop within a background of accumulating DNA methylation in normal and dysplastic mucosa. (2007)
  • Author(s): Ishii, T., Murakami, J., Notohara, K., Cullings, H.M., Sasamoto, H., Kambara, T., Shirakawa, Y., Naomoto, Y., Ouchida, M., Shimizu, K., Tanaka, N., Jass, J.R., Matsubara.N
  • Journal Title: Gut 56 Pages: 13-19
• [Journal Article] Heterogeneous microsatellite instability observed within epithelium of ulcerative colitis. (2006)
  • Author(s): Ozaki, K., Nagasaka, T., Notohara, K., Kambara, T., Takeda, M., Sasamoto, H., Jass, J.R., Tanaka, N., Matsubara,N.
  • Journal Title: Int.J.Cancer 119 Pages: 2513-2519