新たに同定した血管新生関連遺伝子群の解析とその制御による癌冬眠化治療の開発

2005 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17390371
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 田中 真二 東京医科歯科大学, 情報処理センター・科学技術振興研究員, 特任助教授 (30253420)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 島田 光生 徳島大学, 大学院・ヘルスバイオ研究部, 教授 (10216070)
• Keywords: 血管新生 / CCN / TGF-beta / Angiopoietin / Tie2 / 低酸素 / HIF-1 alpha / 炎症性サイトカイン

Research Abstract

本研究では血管新生に関与するCCNシグナルとAngiopoietin/Tie2シグナルの2点を中心とした解析を行なっている。
1.CCNシグナル分子の解析
CCNファミリー蛋白はIGFBPドメイン、VWCドメイン、THBSドメイン、CKドメインから構成されている。我々は癌組織の高発現遺伝子として、VWCドメインを欠損するCCN4v、THBSドメイン、CKドメインを欠損するCCN6vをクローニングした(GenBank登録AB034725,075040)。CCN2蛋白はVWCドメインによってTGF-beta蛋白と結合し、TGF-betaシグナルを増強することが報告されている(Nat Cell Biol 2002)。本研究ではCCN4とTGF-betaシグナルの相互作用を解析した。TGF-betaシグナルはCCN4によって増強されるが、CCN4vでは増強されないことを見い出した。CCN4-VWCドメインはCCN2-VWCドメインとアミノ酸配列で70%homologyがあり、TGF-betaはCCN4-VWCドメインと結合することを明らかとした。現在、血管内皮培養系およびマウス腫瘍モデルを用いて、血管新生相互作用の解析を進めている(Tanaka. Chapter 16. "CCN proteins" Imperial College Press,2005)。
2.Angiopoietin/Tie2 シグナル分子の解析
肝細胞癌臨床検体から新規血管新生遺伝子Angiopoietin-2をクローニングした(GenBank 登録 AB009865)。本研究ではAngiopoietin-2発現機序を解析した。ヒト肝癌培養細胞において、低酸素によりVEGF, erythropoietinは発現誘導を認めたが、Angiopoietinの発現は誘導されず、またHIF-1 alpha遺伝子導入でもAngiopoietin発現は認められなかった。現在、炎症性サイトカイン群により発現解析を進めている。

Research Products

• [Journal Article] Surgical outcome of patients with hepatocellular carcinoma originating in the caudate lobe. (2005)
  • Author(s): Tanaka S, Shimada M, Shirabe K, Maehara Si, Tsujita E, Taketomi A, Maehara Y.
  • Journal Title: American Journal of Surgery 190・3 Pages: 451-455
• [Journal Article] A novel intrahepatic arterial chemotherapy after radical resection for advanced hepatocellular carcinoma. (2005)
  • Author(s): Tanaka S, Shimada M, Shirabe K, Maehara Si, Harimoto N, Tsujita E, Sugimachi K, Maehara Y.
  • Journal Title: Hepatogastroenterology 52・63 Pages: 862-865
• [Journal Article] Subsieve-size agarose capsules enclosing ifosfamide-activating cells : a strategy towards chemotherapeutic targeting to tumors. (2005)
  • Author(s): Sakai S, Kawabata K, Tanaka S, Harimoto N, Hashimoto I, Mu C, Salmons B, Iijima H, Kasakami K.
  • Journal Title: Molecular Cancer Therapeutics 4・11 Pages: 1786-1790
• [Journal Article] p53 mutation profiling of multiple esophageal carcinoma using laser capture microdissection to demonstate field carcinogenesis. (2005)
  • Author(s): Ito S, Ohga T, Saeki H, Nakamura T, Watanabe M, Tanaka S, Kakeji Y, Maehara Y.
  • Journal Title: International Journal of Cancer 113・1 Pages: 22-28
• [Journal Article] The newly established human hepatocyte cell line : Application for the bioartificial liver : Hepatocyte differentiation therapy for the bioartificial liver. (2005)
  • Author(s): Harimoto N, Taketomi A, Kitagawa D, Kuroda Y, Itoh S, Gion T, Tanaka S, Shirabe K, Shimada M, Maehara Y.
  • Journal Title: Journal of Hepatology 42・4 Pages: 557-564
• [Journal Article] Oncogenic role of the frizzled-7/beta-catenin pathway in hepatocellular carcinoma. (2005)
  • Author(s): Merle P, Kim M, Herrmann M, Gupte A, Lefrancois L, Califano S, Trepo C, Tanaka S, Vitvitski L, Monte SD, Wands JR.
  • Journal Title: Journal of Hepatology 43・5 Pages: 854-862
• [Journal Article] Role of tissue trace elements in liver cancers and non-cancerous liver parenchyma. (2005)
  • Author(s): Maeda T, Shimada M, Harimoto N, Tsujita E, Maehara S, Rikimaru T, Tanaka S, Shirabe K, Maehara Y.
  • Journal Title: Hepatogastroenterology 52・61 Pages: 187-190
• [Book] CCN4 and CCN6 variants in Wnt-inducible signaling pathway in CCN proteins : A new family of cell growth and differentiation regulators(ed. Perbal P, Takigawa M) (2005)
  • Author(s): Tanaka S.
  • Total Pages: 293-304
  • Publisher: Imperial College Press, London