神経可塑性調節におけるNMDA型と代謝型グルタミン酸受容体の相互作用とその役割

2006 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17500204
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 渡部 文子 東京大学, 医科学研究所, 助手 (00334277)
• Keywords: 神経科学 / 神経可塑性 / 脳神経疾患 / 情動

Research Abstract

記憶・学習に深く関与する海馬では、イオン透過型と代謝型という複数種のグルタミン酸受容体を介してシナプス伝達が行われる。シナプス伝達効率の長期増強(LTP)ではイオン透過型であるNMDA受容体(NMDAR)が重要な役割を果たすことが知られている一方、代謝型(mGluR)の役割には不明な点が多い。海馬切片においてはmGluR刺激はNMDARチロシンリン酸化を亢進することが示されたことから、NMDARのリン酸化の可塑性閾値制御における役割を検討した。本年度は昨年度に引き続き、東京大学医科学研究所・癌細胞シグナル分野において作製されたNR2Bの1472番目のチロシン残基をフェニルアラニンに置換したノックインマウス(YFマウス)を用いて検討を行った。情動依存的な行動に異常がみられたことから、まずは扁桃体外側核(LA)における検討を行った。ホールセル記録によるNMDA/AMPA電流比にはYFマウスと野生型で変化は見られず、またAMPA受容体媒介性の微小シナプス電流の大きさにも変化が見られなかったことから、NMDA受容体によるシナプス応答の大きさには変化が無いと考えられた。一方、LAにおいて野生型ではシナプス後細胞の脱分極とシナプス入力のペアリング刺激により、50分以上持続するLTPが誘導されたが、YFマウスでは同じ刺激によりLTPはほとんど誘導されなかった。また、野生型マウスの扁桃体ではNR2Bはカルシウム・カルモジュリン依存性リン酸化酵素(CaMKII)と共沈するが、YFマウスではこの結合が極めて弱く、さらに刺激依存的なCaMKIIリン酸化が顕著に減弱していた。以上からNR2BのY1472チロシンリン酸化はNMDA受容体シナプス応答よりはむしろ、NR2B結合分子群との親和性を制御することで受容体下流のシグナル伝達系を制御している可能性が示唆された。一方海馬におけるLTPの誘導閾値には顕著な差は認められなかった。今後はこのマウスにおけるmGLuRシグナルを詳細に検討することにより、神経可塑性誘導閾値調節におけるNMDARシグナリングとmGluRシグナリングの相互作用およびその生理的意義を解明することを目指す。

Research Products

• [Journal Article] NR2B tyrosine phosphorylation modulates fear learning as well as amygdaloid synaptic plasticity. (2006)
  • Author(s): Nakazawa T, Komai S, Watabe AM, Kiyama Y, Fukaya M, Arima-yoshida F, Horai R, Sudo K, Ebine K, Delawary M, Goto J, Umemori H, Tezuka T, Iwakura Y, Watanabe M, Yamamoto T, Manabe T
  • Journal Title: The EMBO Journal 25 Pages: 2867-2877