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2005 Fiscal Year Annual Research Report

新規の抗痴呆薬となるwithanolide類を用いたシナプス形成機序の解明

Research Project

Project/Area Number 17500249
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Research InstitutionUniversity of Toyama

Principal Investigator

東田 千尋  富山大学, 和漢医薬学総合研究所, 助手 (10272931)

Keywords抗痴呆 / withanolide類 / シナプス形成 / 中枢神経損傷 / neuron / axon / myelin
Research Abstract

本研究は、インド生薬Ashwagandhaから単離した化合物であるwithanolide A(WL-A), withanoside IV(WS-4),withanoside VI(WS-6)が、障害を受けた脳内において、軸索と樹状突起を伸展させシナプス密度を正常レベルにまで回復させるという、これまでの発見に基づき、WL-A, WS-4,WS-6が神経回路網を再形成する抗痴呆薬であることをさらに検証することとと、その作用機序を分子的に明らかにすることを目的としている。
本年度は、まずWS-4をマウスに経口投与した場合の活性本体を同定した。WS-4の構造を考えた場合、腸内細菌によりdeglycosylationされたものが活性本体として脳内に作用する可能性が考えられたため、WS-4経口投与後のマウスの血清中のWS-4の代謝物をHPLCで検出しさらにLC/MS分析を行った。その結果、経口投与10分後からすでに血清中にWS-4そのものは検出されず、3位の糖鎖が加水分解されたsominoneと、未同定ではあるがsominoneのmonohydroxyl体と推測される1つの化合物が検出された。Sominoneの活性を検討するため、amyloid β(25-35)(=Aβ(25-35))を処置して軸索および樹状突起を萎縮させたラット大脳皮質神経細胞にsominoneを処置した。Sominone処置により用量依存的に、軸索と樹状突起の再伸展作用が認められた。また、Aβ(25-35)処置によって減少したシナプス密度が、sominone処置により正常レベル程度に回復したことから、経口投与時のWS-4の活性本体がsominoneであることが示された。
当初の計画では、培養ラット大脳皮質神経細胞を用いて、被リン酸化タンパク質を網羅的に同定することで細胞内シグナル伝達系をたどる方法により化合物の作用機序を探る方針であった。しかし、本年度同時に進行中の脊髄損傷マウスにおけるWS-4の作用に関する研究結果により、WS-4(つまりはsominone)が神経細胞だけでなく、ミエリンを形成するグリア系の細胞にも作用し、神経細胞とミエリンのinteractionを調節している可能性が示唆された。この結果により、本研究の化合物に関しては、胎児の培養細胞を用いた検討ではミエリン化や神経回路構造が生体の状態を必ずしも再現はしておらず作用機序の解析が一面的になってしまう可能性がありため、作用の多面性を本質的に解明するためには動物レベルでの検討がより適していることが示唆された。次年度からの本研究では、特に活性本体が明らかとなったWS-4に関して、中枢神経系の回路網再形成における作用機序を、行動学的、組織的なアプローチが可能な動物レベルで分子的に明らかにする方針で、目的を達成する予定である。

  • Research Products

    (8 results)

All 2006 2005

All Journal Article (6 results) Book (1 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results)

  • [Journal Article] Withanoside IV and its active metabolite, sominone, attenuate Aβ(25-35)-induced neurodegeneration.2006

    • Author(s)
      Kuboyama T., Tohda C., Komatsu K.
    • Journal Title

      Eur.J.Neurosci (In press)

  • [Journal Article] Metabolite 1 of protopanaxadiol-type saponins, an axonal regenerative factor, stimulates teneurin-2 linked by P13-kinase cascade2006

    • Author(s)
      Tohda C., Hashimoto I., Kuboyama T., Komatsu K.
    • Journal Title

      Neuropsychopharmacology (In press)

  • [Journal Article] Neuritic regeneration and synaptic reconstruction induced by withanolide A2005

    • Author(s)
      Kuboyama T., Tohda C., Komatsu K.
    • Journal Title

      British J.Pharmacol. 144

      Pages: 961-971

  • [Journal Article] Scientific basis for the anti-dementia drugs of constituents from Ashwagandha (Withania somnifera)2005

    • Author(s)
      Tohda C., Komatsu K., Kuboyama T.
    • Journal Title

      和漢医薬学雑誌 22(Suupl.1)

      Pages: 176-182

  • [Journal Article] Search for natural products related to regeneration of the neuronal network2005

    • Author(s)
      Tohda C., Kuboyama T., Komatsu K.
    • Journal Title

      NeuroSignals 14(1-2)

      Pages: 34-45

  • [Journal Article] Ginsengs Drugs-Molecular and chemical characteristics and possibility as antidementia drugs2005

    • Author(s)
      Komatsu K., Tohda C., Zhu S.
    • Journal Title

      Current topics in Nutraceutical Research 3(1)

      Pages: 47-65

  • [Book] 薬用植物・生薬開発の新展開 New Development of Medical Plant2005

    • Author(s)
      小松かつ子, 東田千尋
    • Total Pages
      337
    • Publisher
      シーエムシー
    • Description
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [Patent(Industrial Property Rights)] 脊髄損傷治療剤2006

    • Inventor(s)
      東田 千尋, 中山 なつき, 山田 昌司, 鈴木 啓仁
    • Industrial Property Rights Holder
      明治乳業株式会社
    • Industrial Property Number
      出願2006-37169
    • Filing Date
      2006-02-14

URL: 

Published: 2007-04-02   Modified: 2016-04-21  

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