脳機能改善薬を指向した毒ガエルアルカロイドの合成研究

2007 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17590004
• Research Institution: University of Toyama
• Principal Investigator: 豊岡 尚樹 University of Toyama, 大学院・医学薬学研究部, 准教授 (10217565)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 恒枝 宏史 富山大学, 大学院・医学薬学研究部, 准教授 (20332661) ; 笹岡 利安 富山大学, 大学院・医学薬学研究部, 教授 (00272906)
• Keywords: ニコチン受容体 / 231C / 221I / epi-193E / 233A / 235U / 251AA

Research Abstract

すでに合成に成功している毒ガエルアルカロイ、ド231C,221Iおよびepi-193Eについて,脳内主要ニコチン受容体に対する抑制効果を検討したところ,231Cはα4β2-ニコチン受容体を選択的(α7に対して6-7倍)に抑制し,また221Iとepi-193Eは逆にα7-ニコチン受容体を選択的(α4β2に対して約6倍)に抑制することが判明した.これらの結果から,インドリチジン骨格の8位の側鎖(231C=Me,221I, epi-193E=Et)がニコチン受容体サブタイプ選択性に大きく関わっていることが明らかとなった.
一方,1,4位置換キノリチジンタイプの毒ガエルアルカロイド,233A,235Uおよび251AAの柔軟で効率的な最初のキラル合成にも成功した.さらに,これらのニコチン受容体抑制効果についても検討した結果,残念ながらこれらキノリチジンタイプのアルカロイドはいずれもα4β2-およびα7-ニコチン受容体に対して選択的抑制効果を示さなかった。これらの結果,および先に合成した同じ1,4位置換キノリチジン骨格を有するepi-207Iがα7-ニコチン受容体を選択的に抑制した結果から,本骨格においては4位側鎖(epi-207I=allyl,233A=4-pentynyl,235U=4-pentenyl,251AA=η-hexyl)が選択的なニコチン受容体抑制活性において重要であるという知見を得た。

Research Products

• [Journal Article] Synthesis of Poison-frog Alkaloids 233A,235U, and 251AA and Their Inhibitory Effbcts on Neuronal Nicotinic Acetyicholine Receptors (2007)
  • Author(s): Toyooka, N.^*; Kobayashi, S.; Zhou, D.; Tsuneki, H.; Wada, T.; Sakai, H.; Nemoto, H.; Sasaoka, T.; Garraffo, H. M.; Spande, T. F, ; Daly, J. W.
  • Journal Title: Bioorg. Med. Chem. Lett 17 Pages: 5872-5875
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Flexlble Synthetic Routes to Poison-frog Alkaloids of the 5,8-Disubsti tuted Indolizidine-class. I.: Synthesis of Common Lactam Chlrai Building Blocks and Applicatlon to the Synthesis of(-)-203A,(-)-205A, and(-)-219F (2007)
  • Author(s): Tovooka, N.^*; Zhou, D.; Nemo to, H.; Garraffo, H. M.; Spande, T. F.; Daly, J. W.
  • Journal Title: Beilstein J. Org. Chem 3(online journal) Pages: 29
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Rexlble Synthesis of Poison-frog Aikaloids of the 5,8-Disubstituted Indolizidine-class. II: Synthesis of(-)-209B, (-)-231C, (-)-233D, (-)-235B'',(-)-221I, and an Epimer of 193E and Pharmacological Effects at Neuronal Nicotinlc Acetylcholine Receptors (2007)
  • Author(s): Kobayashl, S.; Toyooka, N.^*; Zhou, D.; Tsuneki, H.; Wada, T.; Sasaoka, T.; Sakai, H.; Nemoto, H.; Garraffo, H. M.; Spande, T. F.; Daly, J. W.
  • Journal Title: Beilstein J. Org. Chem 3(online journal) Pages: 30
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Synthesis of Poison-frog Alkaloids and Their Pharmacolo gical Effects at Neuronal Nicotinic Acetylcholine Receptors (2007)
  • Author(s): Toyooka, N.^*; Tsuneki, H.; Kobayashi, S.; Dejun, Z.; Kawasaki, M.; Kimura, K.; Sasaoka, T.; Nemoto H.
  • Journal Title: Current Chemical Biology 1 Pages: 97-114
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Synthesis of Proposed Structure of Poison-frog Alkaloids207E and 179 and Their Inhibitory Effects on Nicotinic Acetylcholine Receptors (2007)
  • Author(s): Naoki TOYOOKA, Dejun ZHOU, Soushi KOBAYASHI, Hiroshi TSUNEKI, Toshiyasu SASAOKA, Hideo NBMOTO, H. Martin GARRAFFO, Thomas F. SPANDE and John W. DALY
  • Organizer: The nineteenth French-Japanese Symposium on Medicinai and Fine Chemlstry (FJS 2007)
  • Place of Presentation: 富山
  • Year and Date: 20070500