2005 Fiscal Year Annual Research Report
臓器特異的上皮細胞モデルを用いた薬物体内動態の予測法の開発に関する研究
| Project/Area Number |
17790120
|
|---|
| Research Institution | Kyoto University |
|---|
Principal Investigator |
竹内 綾子 京都大学, 医学研究科, 助手 (00378704)
|
|---|
| Keywords | Na^+ / K^+ポンプ / 細胞容積調節機構 / 上皮細胞 / 包括的細胞モデル |
|---|
| Research Abstract |
小腸や腎臓などの上皮細胞では種々チャネルやトランスポータを介した様々な生理物質の輸送が行われており、生体の恒常性維持に重要な役割を果たしている。また、これらの細胞には多くの薬物トランスポータが発現しており、薬物体内動態を規定している。本研究では、1)生体側のダイナミックな生理機能の変化を再現し、2)それに応じた薬物トランスポータの機能的・分子的変動に基づく、薬物体内動態の定量的な予測法を確立することを目的として、包括的上皮細胞モデルのプロトタイプを構築した。
上皮細胞の生理機能を再現するためには、まず細胞容積調節機構など多くの細胞に共通の一般的な生理機構を定量的に明らかにする必要がある。そこで、Na^+/K^+ポンプ、Na^+、K^+及びCl^-コンダクタンス、浸透圧差に従った水輸送からなる簡易容積調節モデルを構築し、Na^+/K^+ポンプ阻害時における細胞容積変化のメカニズムに関する定量的考察を行った。その結果、Na^+/K^+ポンプは細胞内負の膜電位を保持することによって細胞内へのCl^-流入を抑えること、それによって細胞容積を一定に保つことが示された。また、膜Na^+及びCl^-コンダクタンスの大きさの違いが種々条件下における容積変化の違いを規定する一因となることが予測された。
既存の近位尿細管上皮細胞モデル(Weinstein, Am J Physiol Renal Fluid Electrolyte Physiol263:F784-F798,1992)をsimBioプラットフォーム上で再構築した。これによって、経上皮水輸送に対する種々トランスポータ、チャネルの寄与を計算することができた。
今後、上記シミュレーション並びに実験によって得られた定量的データを統合し、近位尿細管上皮細胞モデルに還元、構成要素の精密化を図ることによって、より正確な生理機能の再現が期待される。
|
Research Products
(2 results)
