2008 Fiscal Year Annual Research Report
生理活性物質と標的蛋白質の微視的相互作用解明のための化学構造生物学
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17GS0221
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| Research Institution | The Institute of Physical and Chemical Research |
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Principal Investigator |
長田 裕之 The Institute of Physical and Chemical Research, 長田抗生物質研究室, 主任研究員 (80160836)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
斉藤 安貴子 独立行政法人理化学研究所, 長田抗生物質研究室, 協力研究員 (40415162)
清水 猛 独立行政法人理化学研究所, 袖岡有機合滅化学研究室, 副主任研究員 (80087569)
城 宜嗣 独立行政法人理化学研究所, 城生体金属科学研究室, 主任研究員 (70183051)
掛谷 秀昭 京都大学, 薬学研究科, 教授 (00270596)
臼井 健郎 筑波大学, 生命環境科学研究科, 准教授 (60281648)
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| Keywords | 受容体 / リガンド / 化合物アレイ / ライブラリー / 蛋白質 / 低分子化合物 / 結晶構造解析 / 標的分子 |
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| Research Abstract |
本年度は、有機合成化学及び化合物評価研究を強化し、以下3体制の連携を推進した。
1.受容体・リガンドの効率的検出:光親和型SPRイメージング法を薬剤スクリーニングへ応用し、アルツハイマー関連タンパク質(Tau)に結合して凝集を阻害する小分子化合物を見出した。さらに、p38とその結合分子であるP62/SQSTM1との結合部位を特定するなどの、蛋白質間相互作用の解析への応用を可能にした。
2.蛋白質と低分子化合物の微視的相互作用解析:Cytotrienin生合成に関わる酵素CytC1の共結晶解析を基盤として、微視的な蛋白質構造の変化と基質特異性との関わりについて、各種変異体酵素を解析した。生理活性物質(reveromycin、violacein、vitamine D)の生合成に関わる酵素(シトクロムP450RME、VioE、シトクロムP450 SU-1)の構造解析に成功し、それらの生合成反応の分子機構解析や変異導入による機能増強を試みた。
3.蛋白質リガンドの相互作用の実証:cytotrienin Aの不斉全合成を達成し、誘導体合成、プローブ合成への道が切り開かれた。また、Reveromycin Aの新規合成法の開発の一環としてω-ヒドロキシピランの酸化的閉環反応を利用した6, 6-スピロケタール形成反応を開発した。血管新生抑制剤epoxyquinol BがTAK1のシステイン残基にマイケル付加することによって、TNF-αこ誘導されるNF-κB活性化経路を不可逆的に抑制し抗炎症作用を示すことを明らかにした。In vivo血管新生評価系を用い、AzaspireneがRaf-1活性化を阻害することにより血管新生を抑制することを見出した。
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