Role of paraventricular thalamic nucleus in bipolar disorder

2020 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17H01573
• Research Institution: Juntendo University
• Principal Investigator: 加藤 忠史 順天堂大学, 医学部, 教授 (30214381)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 笠原 和起 国立研究開発法人理化学研究所, 脳神経科学研究センター, 上級研究員 (50344031) ; 窪田 美恵 (坂下美恵) 国立研究開発法人理化学研究所, 脳神経科学研究センター, 客員研究員 (90344035) ; 島 康之 国立研究開発法人理化学研究所, 脳神経科学研究センター, 上級研究員 (60815885)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 双極性障害

Outline of Annual Research Achievements

双極性障害（躁うつ病）の病態は未だ明らかではないが、我々はモデルマウスの解析を通して、視床室傍核が原因脳部位である可能性を示した。本研究の目的は、双極性障害における視床室傍核の役割を明らかにするため、双極性障害患者死後脳において、視床室傍部の病変を検索すると共に、双極性障害モデルマウスにおいて、視床室傍核の神経細胞の機能変化、形態学的変化を明らかにし、さらに視床室傍核機能を修飾した新たなモデル動物を用いて、視床室傍核病変の意義を明らかにするため、視床下部特異的にCreを発現するマウスの作成を目指す。2020年度は、コロナ禍のために実験を行うことが難しい期間があり、2021年度への繰り越しを行った。2021年度は患者および対照群の視床において、抗チトクロームc酸化酵素（COX）抗体および抗クエン酸脱水素酵素(SDH)抗体による二重染色を行った。どちらもミトコンドリア局在タンパク質であるが、COXはmtDNAにコードされているため、mtDNA欠失が存在すると、COX陰性となり、ミトコンドリア障害をきたすと推定されることから、この方法を用いて、ミトコンドリア機能障害を持つ細胞の同定を進めた。視床室傍核は、カルレチニンなどのマーカー分子の染色により同定した。その結果、患者視床においてCOX陰性細胞が見られる場合があることがわかった。さらに、抗8-OHdG抗体免疫染色によるDNA酸化の評価を、大脳皮質3領域、海馬、被殻において行った。また、視床室傍核特異的にCreを発現するリポーターマウスの作成を進めた。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

コロナ禍のため、一時計画が遅れていたが、その後、実験が可能となり、遅れを取り返すことができた。

Strategy for Future Research Activity

患者視床室傍核および対照部位におけるCOX陰性細胞の検討および抗8-OHdG抗体免疫染色によるDNA酸化の評価を進めていく。視床室傍核特異的にCreを発現するリポーターマウスについて、評価を行い、結論を得る。

Research Products

• [Int'l Joint Research] University of California San Diego/Univ. of South California, Los Angeles/Wake Forest School of Medicine(米国)
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: University of California San Diego/Univ. of South California, Los Angeles/Wake Forest School of Medicine
  • # of Other Institutions: 1
• [Journal Article] Ntrk1 mutation co-segregating with bipolar disorder and inherited kidney disease in a multiplex family causes defects in neuronal growth and depression-like behavior in mice (2020)
  • Author(s): Nakajima Kazuo、Miranda Alannah、Craig David W.、Shekhtman Tatyana、Kmoch Stanislav、Bleyer Anthony、Szelinger Szabolcs、Kato Tadafumi、Kelsoe John R.
  • Journal Title: Translational Psychiatry Volume: 10 Pages: 407
  • DOI: 10.1038/s41398-020-01087-8
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Unbiased PCR-free spatio-temporal mapping of the mtDNA mutation spectrum reveals brain region-specific responses to replication instability (2020)
  • Author(s): Bagge Emilie Kristine、Fujimori-Tonou Noriko、Kubota-Sakashita Mie、Kasahara Takaoki、Kato Tadafumi
  • Journal Title: BMC Biology Volume: 18 Pages: 150
  • DOI: 10.1186/s12915-020-00890-5
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Promoter Activity-Based Case-Control Association Study on <i>SLC6A4</i> Highlighting Hypermethylation and Altered Amygdala Volume in Male Patients With Schizophrenia (2020)
  • Author(s): 27.Ikegame T, Bundo M, Okada N, Murata Y, Koike S, Sugawara H, Saito T, Ikeda M, Owada K, Fukunaga M, Yamashita F, Koshiyama D, Natsubori T, Iwashiro N, Asai T, Yoshikawa A, Nishimura F, Kawamura Y, Ishigooka J, Kakiuchi C, Sasaki T, Abe O, Hashimoto R, Iwata N, Yamasue H, Kato T, Kasai K, Iwamoto K
  • Journal Title: Schizophrenia Bulletin Volume: 46 Pages: 1577～1586
  • DOI: 10.1093/schbul/sbaa075
• [Journal Article] Establishment of Quantitative PCR Assays for Active Long Interspersed Nuclear Element-1 Subfamilies in Mice and Applications to the Analysis of Aging-Associated Retrotransposition (2020)
  • Author(s): 27.Ikegame T, Bundo M, Okada N, Murata Y, Koike S, Sugawara H, Saito T, Ikeda M, Owada K, Fukunaga M, Yamashita F, Koshiyama D, Natsubori T, Iwashiro N, Asai T, Yoshikawa A, Nishimura F, Kawamura Y, Ishigooka J, Kakiuchi C, Sasaki T, Abe O, Hashimoto R, Iwata N, Yamasue H, Kato T, Kasai K, Iwamoto K
  • Journal Title: Frontiers in Genetics Volume: 11 Pages: 519206
  • DOI: 10.3389/fgene.2020.519206