2018 Fiscal Year Annual Research Report
デスモイド型線維腫症の病態に基づく診断、新規治療開発への学際的・国際的共同研究
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17H01585
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
西田 佳弘 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院教授 (50332698)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
莚田 泰誠 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, チームリーダー (40392146)
新井 英介 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院助教 (40612841)
青木 正博 愛知県がんセンター(研究所), がん病態生理学分野, 分野長 (60362464)
松田 浩一 東京大学, 大学院新領域創成科学研究科, 教授 (90401257)
酒井 智久 名古屋大学, 医学部附属病院, 医員 (40821971)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | デスモイド / 国際共同研究 / 薬剤開発 / 患者立脚型アウトカム |
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| Outline of Annual Research Achievements |
(i) NG2特異的Ctnnb1ex3 conditional knockout miceを作製し、条件を変更するなど試行したがデスモイドの形成がみられなかった。研究協力者（Alman教授）との間でtroubleshootingを行い、雄のApc1638N変異マウス（ヘテロ）は6ヶ月までに45カ所ものデスモイドを形成するため、契約後譲渡。報告通り、雌よりも雄においてデスモイド腫瘍が多く自然発症することを肉眼的、組織学的に確認した。Meflin-CreマウスとCTNNB1exon3のloxPマウスを交配し、Meflin細胞特異的CTNNB1exon3欠損マウスを作製している。(ii) 培養する基質の硬さが細胞増殖に影響するとの仮説で、培養プレートを種々の硬さ（0.5, 2, 8, 16, 32, 64kPa）にして培養したところ、硬くなるほど細胞増殖は上昇し、a-SMA発現も上昇した。(iii) βカテニン免疫染色のデスモイド病理診断における意義の解析：多施設共同および中央病理診断を実施して、104例のデスモイドを解析し、βカテニンの核内濃染を認めない症例でも少なからずデスモイドであることを示した。(iv)ゲノムワイド関連解析によるデスモイド発症感受性遺伝子の同定、メロキシカムへの薬剤応答性との関連解析：疾患感受性variantの候補があり、症例数を増やす必要があり、次年度に引き続き検体採取・解析を進めることとした。(v)drug repositioningによる新規治療薬剤の検出と薬効評価：デスモイドマウスモデルがCTNNB1 exon3の欠損マウスではできなかったため、Apc1638Nマウスで薬効の評価を開始した。(vi)国際的共同研究：NIHの作成した患者報告型のアウトカム評価の和訳についいて作成者、翻訳業者との契約が完了し、翻訳が開始された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
デスモイド自然発症モデルであるApc1638Nのノックアウトマウスについて米国からの移送に時間を要したため、このマウスを使用して実施する研究の開始が遅れた。
患者報告型アウトカムの和訳を扱う研究協力者がcopy right transferの承認を得るのに時間がかかり、また、NIHから修正の要請があり、それを待ったため和訳業務の開始が遅れた。
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| Strategy for Future Research Activity |
(i) Meflin-CreマウスとCTNNB1exon3のloxPマウスを交配し、作製されたMeflin細胞特異的CTNNB1exon3欠損マウスにおける腫瘍形成能を評価する。(ii)デスモイド細胞が培養プレートの硬さ（0.5, 2, 8, 16, 32, 64kPa）によって細胞増殖度、βカテニンやa-SMAの発現が変化することについてメカノレセプターであるTRPV4の発現、阻害剤を使用してメカニズムを解析する。(iii) ゲノムワイド関連解析によるデスモイド発症感受性遺伝子の同定、メロキシカムへの薬剤応答性との関連解析：疾患感受性variantの候補が挙がれば、症例数を増やして解析を続ける。(iv) 東大医科研と進めているデスモイドにおけるwhole exome sequence解析によってクラスタリングされた各群におけるGSEA解析を実施する。術後再発した vs再発しなかった群、self regressionなし vs self regressionあり群、CTNNB1 S45F vs T41A群についても同様に解析を行う。(v) drug repositioningによる新規治療薬剤の非臨床安全性評価と医師主導治験準備：Apc1638Nマウスを用いてin vivoでの薬効を評価するとともに安全性評価を行う。薬剤Xについては薬剤メーカーと話し合い、薬剤提供、PMDA相談についての方策を練る。(vi)国際的共同研究：NIHの作成した患者報告型のアウトカム評価の和訳を完成させ、各種薬剤、手術による患者評価によるアウトカム解析を実施する。
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[Presentation] Significant risk factors of local recurrence after surgery in extra-peritoneal desmoid-type fibromatosis : a multicenter study in Japan.2018
Author(s)
Nishida Y, Hamada S, Kawai A, Kunisada T, Ogose A, Matsumoto Y, Ae K,Toguchida J, Ozaki T, Hirakawa A, Sakai T, Shimizu K, Kobayashi E, Gokita T, Okamoto T, Matsunobu T.
Organizer
Connective Tissue Oncology Society 2018 Annual Meeting
Int'l Joint Research
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