Japan-Russia Study on the Health Concern in Future Generation of Residents Exposed to Radionuclides in Radiation-contaminated Area

2020 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17H01623
• Research Institution: National Institutes of Biomedical Innovation, Health and Nutrition
• Principal Investigator: 野村 大成 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所, 医薬基盤研究所 難治性疾患研究開発・支援センター, 研究リーダー (90089871)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 振津 かつみ 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所, 医薬基盤研究所 難治性疾患研究開発・支援センター, 特任研究員 (10418965) ; 足立 成基 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所, 医薬基盤研究所 難治性疾患研究開発・支援センター, プロジェクト研究員 (60379261) ; 笠井 文生 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所, 医薬基盤研究所 培養資源研究室, 特任研究員 (60393055) [Withdrawn] ; 梁 治子 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所, 医薬基盤研究所 難治性疾患研究開発・支援センター, プロジェクト研究員 (90301267)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 放射線の継世代影響 / 住民と子孫の健康調査 / 遺伝子変異と発現 / 疾病との相関 / 分子遺伝学的調査

Outline of Annual Research Achievements

ロシア連邦小児放射線防護研究センタ－(センタ－と略す)が実施しているチェルノブイリ原発事故による汚染地域住民とその子どもの健康診断、治療デ―タ及び医薬基盤・健康・栄養研究所（本研究所）野村によるマウス継世代影響研究試料を、臨床、病理学的、分子遺伝学的に調査し、放射線被ばくと未来世代における健康との相関を調査・研究した。COVID-19の蔓延・悪化のため、現地調査はWeb会議とe-mail調査とし、日本国内で実施可能な分子遺伝学的調査・研究を行った。
１. 放射線被ばくの次世代に及ぼす健康影響調査：小児期被ばくによる甲状腺がんに対する被ばく住民の子供における小児がん発生について、病理標本よりのDNA解析の可否を検討した（野村、振津、研究協力者；本研究所 本行、センタ－ Baleva 他3名）。
２. 分子レベルでの継世代影響調査：継世代マウス実験より、がん、先天異常に加え遺伝的不安定性の指標としてヒト、マウスに1千万以上共存するマイクロサテライト（Msと略す）変異を4つのMs座(pul, Mit, p1, p5)で検出したところ、34‐37代目に複数個のMs変異が蓄積・重複していた。初期過程の解析を兼ねて、研究用原子炉UTR-KINKIにて♂マウスに照射（0.2Gy中性子線＋0.2Gyγ線/hr）により照射線量依存性にMs座（pul）のがん変異が誘発されていた。
ヒト被ばく集団に於いては、旧ロシア核実験場周辺-セミパラチンスク（現カザフスタン）高濃度汚染地域及び非汚染地域住民とその子孫600人のDNAを用い、急いでDNA量、親子関係の明白な被ばく群（F1;83, F2;79）、非被ばく群（F1;67, F2;56）を用い、予備試験でMs変異の1.3倍上昇とエキソ－ム解析の確認が、本研究費では困難である示唆を得た（野村、梁、足立、笠井）。本研究所倫理委員会の承認済である。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

2020年度もCOVID-19感染が蔓延・悪化の一途をたどり、研究実績の概況に示した如く、2020年度も現地調査はWeb会議とe-mailによる調査とし、日本国内で実施できるマウス試料を用いた研究と旧ロシア核実験場周辺住民の子孫でのMs解析とエキソ－ム解析を中心に実施し、十分な成果を挙げることが出来た。

Strategy for Future Research Activity

1．放射線被ばくの次世代に及ぼす健康影響調査：チェルノブイリ事故被ばく者の子孫は、未だがん年齢に達していない。検出可能と思われる小児期特有のがん（小児がん）に加え、発生異常、免疫異常、呼吸器疾患等、小児期から壮年期によく見られる疾患も調査対象にする。パラフィンブロックよりのDNA解析の討議を続ける。
2．分子レベルでの継世代影響調査：継世代マウス実験においては、これまでマウスに見られなかった新たな突然変異を伴ったがんが誘発されるのは極めて稀であった。殆どは、マウスに自然発生する種類のがんの頻度の上昇である。上昇した自然発生がんには、がん遺伝子の変異は殆どみられず、誘発されやすさの遺伝とみられるがp53変異もない。継代毎のMs変異とその遺伝性と蓄積について調査を続ける。又、その起因と原発事故後の継世代影響を考慮し、研究用原子炉（UTR－KINKI: 0.2Gy中性子+0.2Gyγ線/hr）放射線照射による次世代影響（がん、発生異常他）と各Ms座での変異の線量依存性誘発に加え、その遺伝性、マウス疾患との関連を調査・解析する。
ヒト被ばく集団の子孫（セミパラチンスク）に於いては、2020年度後半に急いで求めたDNA量と親子関係の明瞭なMs変異解析用トリオF1（被ばく群83、非被ばく群67）を用い、各Ms座での変異を合わせた変異率を求めると共に、F2（被ばく群79、非被ばく群56）への遺伝性を解析する。又、被ばく群6DNAトリオを用い、エキソ－ム解析を継続し、71のdeletionを検出したが、DNMを確認できなかった。しかし、世界に残存する巨大核被ばくDNAトリオを見過ごすことはできず、2021年度（最終年度）は、新たに藤堂を分担研究者に加え、全ゲノムシーケンスによる解析法と比較し、今後の方針を決める。

Research Products

• [Int'l Joint Research] ユーラシア大学(カザフスタン)
  • Country Name: KAZAKHSTAN
  • Counterpart Institution: ユーラシア大学
• [Int'l Joint Research] ロシア連邦国立研究医科大学(ロシア連邦)
  • Country Name: RUSSIA FEDERATION
  • Counterpart Institution: ロシア連邦国立研究医科大学
• [Journal Article] Identification and Therapeutic Targeting of GPR20, Selectively Expressed in Gastrointestinal Stromal Tumors, with DS-6157a, a First-In-Class Antibody-Drug Conjugate (2021)
  • Author(s): K. Iida, A. A. Ahmed, A. Nagatsuma, T. Shibutani, S. Yasuda, M. Kitamura, C. Hattori, M. Abe, J. Hasegawa, T. Iguchi, T. Karibe, T. Nakada, K. Inaki, R. Kamei, Y. Abe, T. Nomura, J. Andersen, S. Santagata, M. Hemming, S. George, T. Doi, A. Ochiai, G. Demetri, and T. Agatsuma,
  • Journal Title: Cancer Discovery Volume: - Pages: -
  • DOI: 10.1158/2159-8290.CD-20-1434
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Anti-glypican-1 antibody-drug conjugate is a potential therapy against pancreatic cancer (2020)
  • Author(s): Nishigaki T, Takahashi T, Serada S, Fujimoto M, Ohkawara T, Hara H, Sugase T, Otsuru T, Saito Y, Tsujii S, Nomura T, Tanaka K, Miyazaki Y, Makino T, Kurokawa Y, Nakajima K, Eguchi H, Yamasaki M, Mori M, Doki Y, Naka T.
  • Journal Title: Br J Cancer Volume: 122 Pages: 1333-1341
  • DOI: 10.1038/s41416-020-0781-2
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A glypican-1-targeted antibody-drug conjugate exhibits potent tumor growth inhibition in glypican-1-positive pancreatic cancer and esophageal squamous cell carcinoma (2020)
  • Author(s): Eri Munekage, Satoshi Serada, Shigehiro Tsujii, Keiichiro Yokota, Keita Kiuchi, Kenji Tominaga, Minoru Fujimoto, Sunao Uemura, Tsutomu Namikawa, Taisei Nomura, Ichiro Murakami, Kazuhiro Hanazaki, and Tetsuji Naka
  • Journal Title: Mol Cancer Ther Volume: - Pages: -
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Glypican-1 is a novel target for stroma and tumor cell dual-targeting antibody-drug conjugates in pancreatic cancer. (2020)
  • Author(s): Shigehiro Tsujii, Satoshi Serada, Minoru Fujimoto, Sunao Uemura, Tsutomu Namikawa, Taisei Nomura, Ichiro Murakami, Kazuhiro Hanazaki, and Tetsuji Naka
  • Journal Title: Clin Cancer Res Volume: - Pages: -
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] ヒトがん組織等移植SCIDマウスを用いた重粒子線治療の有効性・安全性の研究 (2020)
  • Author(s): 野村大成、足立成基、梁 治子、吉井鈴美、坂巻 靖、種村匡弘、鳥 正幸、吉留克英、辻本正彦、野々村祝夫、古澤佳也、鵜澤玲子
  • Journal Title: 重粒子線がん治療装置等共同利用研究報告書Ⅰ：治療・診断・生物 Volume: - Pages: 54-55
• [Journal Article] Kasumi leukemia cell lines: characterization of tumor genomes with ethnic origin and scales of genomic alterations (2020)
  • Author(s): Kasai F, Asou H, Ozawa M, Kobayashi K, Kuramitsu H, Satoh M, Kohara A, Kaneko Y, Kawamura M
  • Journal Title: Hum Cell Volume: 33 Pages: 868-876
  • DOI: 10.1007/s13577-020-00347-5
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] TK6 genome profile compared with WIL2-NS: Reference data to improve the reproducibility of genotoxicity studies (2020)
  • Author(s): Kasai F, Hirayama N, Kohara A
  • Journal Title: Mutat Res Volume: - Pages: 858-860
  • DOI: 10.1016/j.mrgentox.2020.503236
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] ヒロシマ・ナガサキ75年～ヒバクシャの体験を継承し、チェルノブイリとフクシマをつなぐ (2020)
  • Author(s): 振津かつみ
  • Organizer: 被爆75周年原水爆禁止世界大会・オンライン企画・第6分科会「ヒバクとは何か、フクシマとチェルノブイリをつないで」
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 「創薬等モデル動物研究プロジェクト、創薬・疾患研究の支援のためヒト疾患組織等移植マウス（PDXマウス）等の利活用促進を目指します」 (2020)
  • Author(s): NBRF(ナチュラルバイオリリースプロジェクト)医薬基盤・健康・栄養研究所
  • Organizer: 第43回日本分子生物学会(オンライン開催)
• [Presentation] Identification and Therapeutic Targeting of GPR20, Selectively Expressed in Gastrointestinal Stromal Tumors, with DS-6157a, a First-In-Class Antibody-Drug Conjugate (ADC) (2020)
  • Author(s): K. Iida, A. A. Ahmed, A. Nagatsuma, T. Shibutani, S. Yasuda, M. Kitamura, C. Hattori, M. Abe, J. Hasegawa, T. Iguchi, T. Karibe, T. Nakada, K. Inaki, R. Kamei, Y. Abe, T. Nomura, J. Andersen, S. Santagata, M. Hemming, S. George, T. Doi, A. Ochiai, G. Demetri, and T. Agatsuma
  • Organizer: AACR Annual Meeting