疫学解析と自然発症型モデル動物解析の融合による閉塞性肺疾患の包括的理解と創薬研究

2017 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17H03570
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 首藤 剛 熊本大学, 大学院生命科学研究部(薬), 准教授 (80333524)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: 疾患モデル / 薬理学 / 閉塞性肺疾患 / 疫学解析 / HTS

Outline of Annual Research Achievements

本研究では，閉塞性肺疾患の発症や病態進行に関わるPulmo-modulatory因子を抽出し，ここで見出した因子に関して，その治療標的としての妥当性について，多方面から解析した．まず，本研究では，COPDモデルマウス肺組織で発現変動する遺伝子群の中から，亜鉛の細胞内輸送を担うZrt-Irt -like Protein 2 (ZIP2) に着目し，種々の検討を行った．その結果，ヒト閉塞性肺疾患モデル気道上皮細胞 (ENaC過剰発現細胞，cystic fibrosis患者由来細胞) では，ZIP2 遺伝子のintron 1がexonに変化した，新規アイソフォーム (ΔC-ZIP2) が高発現することを見出した．一方，閉塞性肺疾患気道上皮細胞では，正常型ZIP2遺伝子の発現は減少し，結果として，正常型ZIP2タンパク質発現量および細胞内への亜鉛取り込み能が低下すること，さらには，気道上皮細胞内の亜鉛濃度の減少は，閉塞性肺疾患時に特徴的な遺伝子発現変化を一部模擬することが明らかになった．また， ヒトΔC-ZIP2に類似した不完全型アイソフォームZIP2の発現上昇は，C57BL/6-βENaC-Tgマウスの気道上皮組織においても認められ，ZIP2発現異常の肺疾患病態における普遍性が示された．さらに，尿酸に関する研究も解析した．その結果，疫学解析において、通常加齢に伴い呼吸機能が低下するが，尿酸平均値が 6 mg/dl以上の70歳以上の女性は，4 mg/dl 以下の群と比べ FEV1 % 値が有意に高いことが示された．さらに，2 種類の尿酸値上昇 COPD マウスモデルを用いた検討結果から，尿酸値の上昇は， COPD 雌マウスにおいてのみ, 呼吸機能および肺気腫病変を改善することが示された．

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

当初予定通り，閉塞性肺疾患における亜鉛および亜鉛トランスポーターの役割について明らかにした．また，女性・雌マウスにおける尿酸と病態時の呼吸機能の関係性についても，明らかにすることに成功した．

Strategy for Future Research Activity

本研究の結果より，閉塞性肺疾患時には，ΔC-ZIP2/正常型ZIP2の発現比が増加し，その結果生じた気道上皮の細胞内亜鉛濃度の低下が肺病態形成に重要であることが示された．尿酸値と生理的・病態生理的呼吸機能低下の関係性には性差が存在し、女性における血中尿酸値高値が，加齢に伴う呼吸機能低下の抑制とCOPD病態進行抑制に関わることを示唆するものであった．また，本研究は，過去の疫学研究において因果関係が不明瞭であったCOPD病態時における血中尿酸値と呼吸機能の関係性を実験的に示した．特に，これまで多くの疾患において尿酸による負の側面 (尿酸結晶生成，酸化ストレス誘発など) が注目を浴びているが，本研究は，疫学及び実験動物を用いた前向き試験を駆使し，女性の呼吸機能の維持における尿酸の正の側面を初めて明らかにするものである．今後，亜鉛，尿酸の側面から，呼吸器疾患の病態形成の詳細なメカニズムについて種々の方法で明らかにするとともに，他のpulmo-modulatory因子の抽出も試みる予定である．

Research Products

• [Int'l Joint Research] Georgia State University(米国)
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: Georgia State University
• [Journal Article] A split-luciferase-based trimer formation assay as a high-throughput screening platform for therapeutics in Alport syndrome (2018)
  • Author(s): Kohei Omachi, Misato Kamura, Keisuke Teramoto, Haruka Kojima, Tsubasa Yokota, Shota Kaseda, Jun Kuwazuru, Ryosuke Fukuda, Kosuke Koyama, Shingo Matsuyama, Keishi Motomura, Tsuyoshi Shuto, Mary Ann Suico and Hirofumi Kai.
  • Journal Title: Cell Chem Biol. Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • DOI: 10.1016/j.chembiol.2018.02.003.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Zinc Deficiency via a Splice Switch in Zinc Importer ZIP2/SLC39A2 Causes Cystic Fibrosis-Associated MUC5AC Hypersecretion in Airway Epithelial Cells (2018)
  • Author(s): Kamei S, Fujikawa H, Nohara H, Ueno-Shuto K, Maruta K, Nakashima R, Kawakami T, Matsumoto C, Sakaguchi Y, Ono T, Suico MA, Boucher RC, Gruenert DC, Takeo T, Nakagata N, Li JD, Kai H, Shuto T.
  • Journal Title: EBioMedicine. Volume: 27 Pages: 304-316
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2017.12.025
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] 慢性閉塞性肺疾患様気道上皮細胞における FABP5 の発現上昇の病態生理学的意義 (2018)
  • Author(s): 江藤 結花, 野原 寛文, 亀井 竣輔, 藤川 春花, 丸田 かすみ, 中嶋 竜之介, 川上 太聖, 高橋 宜暉, メリーアン スイコ, 甲斐 広文, 首藤 剛
  • Organizer: 日本薬学会 第138年会
• [Presentation] 粘液貯留を呈するCOPDモデルマウスの詳細な肺病態解析とMetforminの影響 (2017)
  • Author(s): 中嶋 竜之介、野原 寛文、亀井 竣輔、藤川 春花、丸田 かすみ、川上 太聖、江藤 結花、Marry Ann Suico、甲斐 広文、首藤 剛
  • Organizer: 第70回日本薬理学会西南部会
• [Presentation] 肥満併発がもたらすCOPD病態増悪機構におけるFABP5の関与 (2017)
  • Author(s): 野原 寛文, 江藤結花、亀井 竣輔, 藤川 春花, 中嶋 竜之介, 丸田 かすみ, 川上 太聖, Mary Ann Suico, 猿渡 淳二 , 甲斐 広文, 首藤 剛
  • Organizer: 第39回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
• [Presentation] Higher blood level of uric acid in female human and mice as a protective factor against physio-pathophysiological decline of lung function (2017)
  • Author(s): 藤川春花
  • Organizer: 第11回次世代を担う若手医療薬科学シンポジウム
• [Presentation] 気道上皮特異的Na+チャネル過剰発現マウスの詳細な肺病態解析とMetformin投与の影響 (2017)
  • Author(s): 中嶋 竜之介、野原 寛文、亀井 竣輔、藤川 春花、丸田 かすみ、川上 太聖、江藤 結花、Marry Ann Suico、甲斐 広文、首藤 剛
  • Organizer: 第10回 トランスポーター研究会九州部会
• [Presentation] 血中尿酸値と呼吸機能の関係性 (2017)
  • Author(s): 藤川 春花、益田 菜月、亀井 竣輔、野原 寛文、丸田 かすみ、中嶋 竜之介、 川上 太聖、江藤 結花、竹尾 透、中潟 直己、細山田 真、富岡 直子、渡邊 博志、Mary Ann Suico、甲斐 広文、猿渡 淳二、首藤 剛
  • Organizer: 第12回トランスポーター研究会年会
• [Presentation] 生化学的・組織学的指標を用いた閉塞性肺疾患モデルマウス肺病態の比較解析 (2017)
  • Author(s): 中嶋 竜之介、野原 寛文、亀井 竣輔、藤川 春花、丸田 かすみ、川上 太聖、江藤 結花、Marry Ann Suico、甲斐 広文、首藤 剛
  • Organizer: 第12回トランスポーター研究会年会
• [Presentation] 疫学解析と自然発症型モデル動物解析の融合による閉塞性肺疾患の包括的理解と創薬に向けた探索研究 (2017)
  • Author(s): 首藤 剛
  • Organizer: 第30回モロシヌス研究会
• [Presentation] 2型糖尿病併発がもたらす ”肺組織インスリン抵抗性” によるCOPD病態増悪機構 (2017)
  • Author(s): 野原 寛文, 亀井 竣輔, 藤川 春花, 中嶋 竜之介, 丸田 かすみ，川上 太聖, Mary Ann Suico, 猿渡 淳二, 甲斐 広文 , 首藤 剛
  • Organizer: 第57回日本呼吸器学会学術講演会
• [Presentation] LNC-SOX4-2:1 LINKS CFTR DYSREGULATION AND TLR2 UP-REGULATION IN AIRWAY EPITHELIAL CELLS (2017)
  • Author(s): Shunsuke Kamei, Kasumi Maruta, Hirofumi Nohara, Haruka Fujikawa, Ryunosuke Nakashima, Keiko Ueno-Shuto, Yukihiro Tasaki, Mary Ann Suico, Dieter C. Gruenert, Hirofumi Kai, Tsuyoshi Shuto
  • Organizer: 31st Annual North American Cystic Fibrosis Conference
  • Int'l Joint Research
• [Remarks] 熊本大学大学院薬学教育部 遺伝子機能応用学研究室
  • URL: http://molmed730.org/index.html