2019 Fiscal Year Annual Research Report
癌化につながるNDRG2欠損に依存した新規ストレス情報伝達制御異常
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17H03581
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| Research Institution | University of Miyazaki |
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Principal Investigator |
森下 和広 宮崎大学, 医学部, 教授 (80260321)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
尾野 雅哉 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 研究員 (00270900)
中畑 新吾 宮崎大学, 医学部, 准教授 (80437938)
市川 朝永 宮崎大学, 医学部, 助教 (80586230)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | ATL / HTLV-1 / NDRG2 / PRMT5 / HSP90 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
NDRG2発現低下ATL特異的なPRMT5/HSP90A複合体はPRMT5によるHSP90Aのアルギニンメチル化(R345、R386)を惹起し、HSP90A のシャペロン活性を亢進させ、細胞増殖亢進、アポトーシス抑制および分化制御に関与するクライアントタンパク質の安定化に寄与していた。NDRG2発現低下ATL細胞でPRMT5を発現低下させると、HSP90Aのアルギニンメチル化が消失してシャペロン活性が低下し、クライアントタンパク質の分解を誘導して細胞死を引き起こした。NDRG2発現正常細胞でPRMT5を発現低下させてもこのような細胞変化が起きないので、NDRG2発現低下ATLにおけるPRMT5阻害が合成致死性(Synthetic lethality)を惹起することを見出した(Biochim Biophys Acta Mol Cell Res 2020)。
多くのがん種でPRMT5の発現量および酵素活性の亢進が認められ、リン酸化、アセチル化、ニトロシル化等の翻訳後修飾を介したHSP90のシャペロン活性の亢進はがん細胞の抗がん剤耐性や悪性化に関与している。ATL細胞でPRMT5阻害効果の高い阻害剤を開発する手がかりとして、既知のPRMT5酵素阻害剤およびPRMT5/MEP50標的阻害剤を検討した。細胞増殖低下やクライアントタンパク質分解等の特異性の高い効果が正常細胞と差異が少なく、ATLを標的とした使用目的に合致しないことがわかってきた(第76回日本癌学会 International Sessions)。我々の見地を基盤としたPRMT5/HSP90複合体の機構解析は、がん分子標的としてNDRG2欠損がん・白血病に選択的に効果のある阻害剤開発に繋がる。
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| Research Progress Status |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Clinical significance of soluble CADM1 as a novel marker for adult T-cell leukemia/lymphoma.2019
Author(s)
Nakahata S, Syahrul C, Nakatake A, Sakamoto K, Yoshihama M, Nishikata I, Ukai Y, Matsuura T, Kameda T, Shide K, Kubuki Y, Hidaka T, Kitanaka A, Ito A, Takemoto S, Nakano N, Saito M, Iwanaga M, Sagara Y, Mochida K, Amano M, Maeda K, Sueoka E, Okayama A, Utsunomiya A, Shimoda K, Watanabe T, Morishita K
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Journal Title
Haematologica
Volume: 1
Pages: 1
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] The expression of cell adhesion molecule 1 and its splicing variants in Sezary cells and cell lines from cutaneous T-cell lymphoma.2019
Author(s)
Yamaguchi M, Morizane S, Hamada T, Miyake T, Sugaya M, Iwata H, Fujii K, Haramoto-Shiratsuki R, Nakagawa Y, Miura M, Ohshima K, Morishita K, Takahashi T, Imada M, Okada K, Uehara J, Sowa-Osako J, Iwatsuki K.
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Journal Title
J Dermatol.
Volume: 46
Pages: 967-977
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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