2019 Fiscal Year Annual Research Report
オルガノイド培養による胆道・膵臓腫瘍細胞バンクの構築と個別化治療への応用
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17H03592
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
齋藤 義正 慶應義塾大学, 薬学部(芝共立), 准教授 (90360114)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 胆道・膵臓がん / オルガノイド / ドラッグリポジショニング / 既存薬 / 抗真菌薬 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
難治性がんの代表である胆道がんならびに膵臓がんの多くは、現行の抗腫瘍薬に抵抗性を示し、化学療法による根治はほとんど望めないのが現状である。胆道・膵臓がんの本態を十分に反映した明確なモデルが存在しなかったことが、効果的な新薬の開発を妨げている要因として考えられている。
近年、組織幹細胞を3次元で培養することで、生体内の組織構造体をin vitroで再現するオルガノイド培養技術が開発された。これまでに我々は、胆道がんおよび膵臓がんの患者より提供されたがん組織を用いてオルガノイドを樹立し、1年以上にわたり安定的に培養・維持することに成功した。これらの患者由来の胆道・膵臓がんオルガノイドは、生体内の腫瘍と組織学的にも機能的にも極めて高い類似性を示しており、薬剤の抗腫瘍効果を評価する上で極めて優れたモデルといえる。
樹立した胆道・膵臓がんオルガノイドを用いて、既存薬ライブラリーを使ってスクリーニングを行った。ヒット化合物の多くはゲムシタビンなどの既存の抗腫瘍薬であったが、興味深いことに、ヒット化合物の中に、これまでに抗腫瘍作用が報告されていないアモロルフィンやフェンチコナゾールなどの抗真菌薬および脂質異常症治療薬であるセリバスタチンなどが含まれていた（Saito Y et al. Cell Rep. 27, 1265, 2019）。アモロルフィンおよびフェンチコナゾールは、本来は白癬菌（水虫）の治療薬であるが、ドラッグリポジショニングにより、胆道がんや膵臓がんを最小限の副作用で効率的に抑制する新たな予防・治療薬の強力な候補になると考えられる。
今後、臨床応用に展開するため、既存薬のin vivoでの増殖抑制効果を確認し、非臨床POCの取得を行う。さらに、既存薬をリード化合物として構造展開を行うことで、胆道・膵臓がん細胞の増殖をより強力に抑制する画期的な低分子医薬品を開発する。
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| Research Progress Status |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Establishment of Patient-Derived Organoids and Drug Screening for Biliary Tract Carcinoma.2019
Author(s)
Saito Y, Muramatsu T, Kanai Y, Ojima H, Sukeda A, Hiraoka N, Arai E, Sugiyama Y, Matsuzaki J, Uchida R, Yoshikawa N, Furukawa R, Saito H.
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Journal Title
Cell Reports
Volume: 27
Pages: 1265-1276
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Genomic Profiling of Biliary Tract Cancer Cell Lines Reveals Molecular Subtypes and Actionable Drug Targets.2019
Author(s)
Lau DK, Mouradov D, Wasenang W, Luk IY, Scott CM, Williams DS, Yeung YH, Limpaiboon T, Iatropoulos GF, Jenkins LJ, Reehorst CM, Chionh F, Nikfarjam M, Croagh D, Dhillon AS, Weickhardt AJ, Muramatsu T, Saito Y, Tebbutt NC, Sieber OM, Mariadason JM.
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Journal Title
iScience
Volume: 21
Pages: 624-637
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Circulating microRNA-1246 as a possible biomarker for early tumor recurrence of hepatocellular carcinoma.2019
Author(s)
Chuma M, Toyoda H, Matsuzaki J, Saito Y, Kumada T, Tada T, Kaneoka Y, Maeda A, Yokoo H, Ogawa K, Kamiyama T, Taketomi A, Matsuno Y, Yazawa K, Takeda K, Kunisaki C, Ogushi K, Moriya S, Hara K, Nozaki A, Kondo M, Fukuda H, Numata K, Tanaka K, Maeda S, Sakamoto N.
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Journal Title
Hepatology Research
Volume: 49
Pages: 810-822
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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