2018 Fiscal Year Annual Research Report
肝細胞癌での特異的滞留性を有するインドシアニングリーン結合型抗癌剤の開発
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17H03595
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
長谷川 潔 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (20292906)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
國土 典宏 国立研究開発法人国立国際医療研究センター, その他部局等, 理事長 (00205361)
浦野 泰照 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 教授 (20292956)
稲垣 善則 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (40733390)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 肝細胞癌 / 抗癌剤 / ドラッグデリバリーシステム / 物質代謝 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
当該年度においては、研究項目（３）ヒトへの応用に向けたインドシアニングリーン（ICG）結合型化合物の安全性試験、及び研究項目（４）ICG結合型化合物の作用機序の解明に関して研究を進めてきた。前者の項目に関しては、マウスに対して現有のICG結合型化合物を静脈投与し、生体内における毒性効果の評価を行ったところ、マウスの体重減少や病理学的な評価に基づく組織障害はみとめられなかった。従って、当該ICG結合型化合物はマウスに対して顕著な毒性は示さないと考えられた。今後は、他の動物種における毒性や反復投与による毒性の評価を検討する必要がある。後者の項目に関しては、ICGのトランスポータータンパク質として示唆されている複数の遺伝子に関してそれぞれノックダウンを行い、ICGやICG結合型化合物の滞留性への効果を検討した、その結果、トランスポータータンパク質の一種であるOATP1B3タンパク質をノックダウンさせた細胞においてICGの滞留性が減弱した。一方、ICG結合型化合物の滞留性に関しては顕著な変化はみられなかった。この結果から、OATP1B3は肝細胞癌細胞におけるICGの滞留性の誘導機構に関与していることが示唆された。そして、ICG結合型化合物の滞留性の誘導機構へのOATP1B3の関与は低く、ICGとICG結合型化合物の滞留性機構は全く同一ではないと考えられた。今後は、ICGのトランスポータータンパク質として考えられている他の遺伝子に関するノックダウン細胞を構築し、ICGやICG結合型化合物の滞留性機構への関与を引き続き検討する。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
新規合成化合物に関する研究成果を学術論文として発表することができた。現在は、有効性を向上させた化合物の合成展開と作用機序の解明に関する基礎医学的研究を進行させており、本研究は当初の計画通り順調に進展しているといえる。
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| Strategy for Future Research Activity |
現有のICG結合型化合物に関するヒトへの応用に向けた開発を進めていくと共に、学術的に重要となる有効性の向上したICG結合型抗癌剤の創出に重点を置いて研究を進行させる。その研究では、構造を返還した誘導体の合成が主軸となるが、ICG結合型化合物の作用機序の解明も抗癌剤の有効性の向上に重要な役割を果たす。従って、「有効性の向上したICG結合型抗癌剤の創出」及び「ICG結合型化合物の作用機序の解明」の二つの研究項目を中心として研究を展開していく。
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