酸化脂肪酸受容体の動作原理の解明と医薬応用

2020 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17H03990
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 杉本 幸彦 熊本大学, 大学院生命科学研究部(薬), 教授 (80243038)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: プロスタグランジン / 脂肪酸酸化物 / GPCR / シグナル伝達 / 構造活性相関 / オートクライン / 多量体化 / ω3脂肪酸

Outline of Annual Research Achievements

細胞膜リン脂質から遊離した不飽和脂肪酸は、特異的な酵素で酸化され、プロスタグランジン(PG)やロイコトリエン等の酸化脂肪酸に変換され、脂質メディエーターとして種々の生体応答を引き起こす。一般に、酸化脂肪酸が細胞外に放出されると、特異酵素でさらに酸化されて不活性化されるため、産生局所でオートクラインやパラクラインとして働くが、その詳細な作用様式は不明である。研究代表者は、ヒトPG受容体の結晶化を契機に、PGが産生細胞から細胞外に離脱することなく細胞膜上のlateral diffusionによりPG受容体に作用する可能性を見出し、PGが産生細胞上の受容体に作用する場合、外因性PGによる受容体活性化とは異なるとの仮説を立て、これを検証することで、PGをはじめとする酸化脂肪酸による受容体活性化の動作原理を明らかにすることを目的とする。具体的には、G蛋白質/β-arrestinの活性化、受容体多量体化を解析するとともに、ω3脂肪酸添加による3系列PGによる活性化プロファイルを解析することで、酸化脂肪酸の受容体にユニークな動作原理を解き明かし、これを標的とした医薬応用のための分子基盤を確立することである。これまでに、以下の成果を得た。
1) ヒトEP4受容体の立体構造を認識しPGE2結合を阻害するモノクローナル抗体を「結晶化リガンド」として用いることで、EP4受容体-EP4遮断薬-抗体複合体を結晶化し、立体構造を解明した。2) EP4受容体のcAMP産生、β-arrestin活性化、受容体多量体形成に関するHTS系を確立した。3) ω3脂肪酸由来PGや種々の作動薬・遮断薬の活性化・遮断プロファイルを得た。4) ある細胞を刺激するとPGE2が産生されて内因性EP4受容体が活性化されること、この時外因性に添加するより低濃度のPGE2で活性化される可能性を見出した。

Research Progress Status

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] University of Edingurgh(英国)
  • Country Name: UNITED KINGDOM
  • Counterpart Institution: University of Edingurgh
• [Journal Article] Inhibition of both cyclooxygenase-1 and -2 promotes epicutaneous Th2 and Th17 sensitization and allergic airway inflammation on subsequent airway exposure to protease allergen in mice (2021)
  • Author(s): Suchiva, P., Takai, T., Kamijo, S., Maruyama, N., Yokomizo, T., Sugimoto, Y., Okumura, K., Ikeda, S., Ogawa, H.
  • Journal Title: International Archives of Allergy and Immunology Volume: - Pages: -
  • DOI: 10.1159/000514975
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Effects of the selective EP2 receptor agonist omidenepag on adipocyte differentiation in 3T3-L1 cells (2020)
  • Author(s): Yamamoto Y, Taniguchi T, Inazumi T, Iwamura R, Yoneda K, Odani-Kawabata N, Matsugi T, Sugimoto Y, Shams NK.
  • Journal Title: Journal of Ocular Pharmacology and Therapeutics Volume: 36 Pages: 162-169
  • DOI: 10.1089/jop.2019.0079
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] International Union of Basic and Clinical Pharmacology: Differences and similarities between human and rodents concerning prostaglandin EP1-4 and IP receptors: Specific roles in pathophysiological conditions (2020)
  • Author(s): Norel, X., Sugimoto, Y., Ozen, G., Abdelazeem, H., Amgoud, Y., Bouhadoun, A., Bassiouni, W., Goepp, M., Mani, S., Manikpurage, H., Senbel, A., Longrois, D., Heinemann, A., Yao, C., Clapp, L.H.
  • Journal Title: Pharmacological Reviews Volume: 72 Pages: 910-968
  • DOI: 10.1124/pr.120.019331
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Advanced oxidation protein products contribute to renal tubulopathy via perturbation of renal fatty acids (2020)
  • Author(s): Imafuku, T., Watanabe, H., Satoh, T., Matsuzaka, T., Inazumi, T., Kato, H., Tanaka, S., Nakamura, Y., Nakano, T., Tokumaru, K., Maeda, H., Tanaka, M., Matsushita, K., Tsuchiya, S., Sugimoto, Y., Shimano, H., Fukagawa, M., and Maruyama, T.
  • Journal Title: Kidney360 Volume: 1 Pages: 781-796
  • DOI: 10.34067/KID.0000772019
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Lipocalin-type prostaglandin D synthase regulates light-induced phase advance of the central circadian rhythm in mice (2020)
  • Author(s): Kawaguchi, C., Shintani, N., Hayata-Takano, A., Hatanaka, M., Kuromi, A., Nakamura, R., Yamano, Y., Shintani, Y., Nagai, K., Tsuchiya, S., Sugimoto, Y., Ichikawa, A., Okuno, Y., Urade, Y., Hirai, H., Nagata, K., Nakamura, M., Narumiya, S., Nakazawa, T., Kasai, A., Ago, Y., Takuma, K., Baba, A., and Hashimoto, H.
  • Journal Title: Communications Biology Volume: 3 Pages: 557
  • DOI: 10.1038/s42003-020-01281-w
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Expression of leukotriene B4 receptor 1 defines functionally distinct DCs that control allergic skin inflammation (2020)
  • Author(s): Koga, T., Sasaki, F., Saeki, K., Tsuchiya, S., Okuno, T., Ohba, M., Ichiki, T., Iwamoto, S., Uzawa, H., Kitajima, K., Meno, C., Nakamura, E., Tada, N., Fukui, Y., Kikuta, J., Ishii, M., Sugimoto, Y., Nakao, M., Yokomizo, T.
  • Journal Title: Cellular & Molecular Immunology Volume: - Pages: -
  • DOI: 10.1038/s41423-020-00559-7
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Prostaglandin E2-EP4 axis promotes lipolysis and fibrosis in adipose tissue leading to ectopic fat deposition and insulin resistance (2020)
  • Author(s): Inazumi, T., Yamada, K., Shirata, N., Sato, H., Taketomi, Y., Morita, K., Hohjoh, H., Tsuchiya, S., Oniki, K., Watanabe, T., Sasaki, Y., Oike, Y., Ogata, Y., Saruwatari, J., Murakami, M., Sugimoto, Y.
  • Journal Title: Cell Reports Volume: 33 Pages: 108265
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2020.108265
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] プロスタサイクリンによるマスト細胞応答のエピゲノム制御の分子機構 (2020)
  • Author(s): 佐々木諒也, 中尾優子, 村上里穂, 鈴木佑治, 渡辺真由帆, 森本和志, 稲住知明, 土屋創健, 杉本幸彦
  • Organizer: 第62回日本脂質生化学会
• [Presentation] 腎臓初期発生におけるプロスタグランジンI2受容体の役割 (2020)
  • Author(s): 渡邊尚幸, 岩穴拓也, 告恭史郎, 岸本幸一朗, 稲住知明, 川原敦雄, 土屋創健, 杉本幸彦
  • Organizer: 令和2年度日本生化学会九州支部例会
• [Presentation] リンパ管初期発生におけるプロスタグランジンの役割 (2020)
  • Author(s): 土屋創健, 岩崎亮, 告恭史郎, 岸本幸一朗, 林侑汰, 岩穴拓也, 稲住知明, 川原敦雄, 杉本幸彦
  • Organizer: 令和2年度日本生化学会九州支部例会
• [Presentation] ω6/ω3脂肪酸バランスが母性行動に与える影響とその分子機構の解析 (2020)
  • Author(s): 橋本美穂,稲住知明,杉本聡子,土屋創健,杉本幸彦
  • Organizer: 第19回次世代を担う若手のためのファーマ・バイオフォーラム2020
• [Presentation] プロスタグランジン受容体によるリガンド構造-シグナル変換 (2020)
  • Author(s): 杉本幸彦
  • Organizer: 第93回日本生化学会大会
  • Invited
• [Presentation] ゼブラフィッシュ腎臓形成におけるプロスタグランジンI2受容体IPの関与 (2020)
  • Author(s): 渡邊尚幸, 岩穴拓也, 告恭史郎, 岸本幸一朗, 稲住知明, 川原敦雄, 土屋創健, 杉本幸彦
  • Organizer: 第93回日本生化学会大会
• [Presentation] プロスタグランジンI2はエピゲノム制御によりマスト細胞応答を抑制する (2020)
  • Author(s): 佐々木諒也, 中尾優子, 村上里穂, 鈴木佑治, 渡辺真由帆, 森本和志, 稲住知明, 土屋創健, 杉本幸彦
  • Organizer: 第93回日本生化学会大会
• [Presentation] Gタンパク質/β-arrestinシグナルに対するバイアス型プロスタグランジン受容体作動薬の探索 (2020)
  • Author(s): 森結貴，山_恵理奈，沼田さおり，告恭史郎，杉本聡子，稲住知明，土屋創建，杉本幸彦
  • Organizer: 第73回日本薬理学会西南部会
• [Presentation] 高ω3脂肪酸食が母性哺育行動の発現に与える影響とその分子機構の解析 (2020)
  • Author(s): 吉田莉奈，橋本美穂，大窪喜丸，稲住知明，杉本聡子，土屋創建，杉本幸彦
  • Organizer: 第73回日本薬理学会西南部会
• [Presentation] 子宮内膜症に関わるプロスタグランジンE2受容体 (2020)
  • Author(s): 牧野凪紗，前田ひかる，大窪喜丸，橋本美穂，稲住知明，土屋創建，杉本幸彦
  • Organizer: 第73回日本薬理学会西南部会
• [Remarks] 熊本大学大学院薬学教育部薬学生化学分野ホームページ
  • URL: http://www.pharm.kumamoto-u.ac.jp/Labs/seika/index.html
• [Remarks] 熊本大学薬学部ホームページ：研究紹介
  • URL: https://www.pharm.kumamoto-u.ac.jp/news_topics/2020/10/post-110.html