2017 Fiscal Year Annual Research Report
画期的な医薬分子設計を支援する多元素創薬化学の基盤構築
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17H03997
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
藤井 晋也 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 講師 (60389179)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 創薬化学 / 元素化学 / 医薬分子設計 / ケイ素 / 多元素創薬化学 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
生体分析手法やシステム生物学の発展により、疾患のメカニズムや新たな創薬標的が日進月歩で解明・提案される一方で、合成医薬品の開発成功確率は年々低下している。その一要因として、医薬候補として合成される低分子化合物のケミカルスペースの偏りが考えられる。本研究では、創薬化学におけるケミカルスペースの拡大と、医薬品候補創出における新規方法論の提案を目的として、従来の創薬化学では省みられることの少なかった種々のヘテロ原子を有する化学種（多元素フラグメント）に着目し、その生物活性化合物の構造要素としての特性を系統的・定量的に解析し、その特徴を活かした斬新な生物活性化合物の創製を行う。さらに、本研究を通して、無機化学、有機化学が融合した医薬開発のアプローチ、すなわち「多元素創薬化学」とも呼べる学術分野を創出することを発展的目標とする。
本年度は、種々の元素のうちケイ素原子を含有する化合物について重点的に検討を行った。ケイ素は炭素と同族の元素であり、医薬化学においても炭素の等価性構造としての応用が種々検討されている。本研究では、ビスフェノール構造を基盤とし、ケイ素含有化合物の物性および生物活性の特性を、他の一般的な官能基を有する化合物との系統的な比較から検討した。その結果、ケイ素含有官能基の疎水性等の物性パラメータについて決定し、他の官能基との相対的関係を明らかにした。また、一部のケイ素含有ビスフェノール誘導体が、核内エストロゲン受容体の２種のサブタイプ（αおよびβ）に対して特徴的な活性を有することも見いだした。本知見はケイ素を生物活性化合物の構造要素として用いることの有用性を示す一例と考えている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究課題で計画している多元素フラグメントのうち、ケイ素に関して様々な知見の獲得に成功している。単に物性に関するパラメータの系統的な決定、獲得のみでなく、核内エストロゲン受容体に対する興味深い生物活性を有する化合物の創出に成功している。現在の方針を継続することで、新奇な医薬分子設計手法の提案に発展するものと考えている
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| Strategy for Future Research Activity |
前年度に引き続き、種々の多元素フラグメントが置換したフェノール誘導体を合成し、その物性、代謝安定性および生物活性について逐次検討する。特に、前年度における検討で、ケイ素を基盤としたビスフェノール誘導体が、核内エストロゲン受容体に対して興味深い活性を有するという知見が得られたため、同誘導体について、その構造物性相関および構造活性相関の詳細なプロファイル解析を行う。
また、本年度には、リン原子を含む化合物についての検討を開始する。有機リン化合物は、有機合成反応における反応試薬や農薬などとしての検討は広く行われているが、薬品としてのプロファイルの検討はまだ余地が大きい。具体的な化合物としては、これまでと同様にビスフェノール構造あるいはモノフェノール構造を有するジフェニルXを基盤とし、酸性度や疎水性パラメータの検討からその物性を考察するとともに、エストロゲン受容体に対する活性評価を行い、生物活性化合物としての可能性を考察する。
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