膵癌間質のもたらす免疫抑制機能の網羅的解析と治療応用

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17H04156
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 下瀬川 徹 東北大学, 医学系研究科, 客員教授 (90226275)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 濱田 晋 東北大学, 医学系研究科, 助教 (20451560) ; 正宗 淳 東北大学, 医学系研究科, 教授 (90312579)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: 膵星細胞

Outline of Annual Research Achievements

本年度はKPCマウス由来膵癌細胞株のヌードマウス皮下単独移植・野生型マウス膵星細胞株との混合移植・Nrf2欠損膵星細胞株との混合移植実験を行い、腫瘍形成能の変化を確認した。その結果、野生型膵星細胞株との混合移植は皮下腫瘍の増殖を促進したがNrf2欠損膵星細胞株ではその効果は失われていた。野生型膵星細胞株・Nrf2欠損膵星細胞株での遺伝子発現プロファイルの比較ではNrf2欠損により多くのNrf2標的遺伝子（Gstファミリー遺伝子やNqo1遺伝子など）の発現低下がみられるとともに、炎症性サイトカインや細胞接着因子といった局所での炎症の惹起・炎症細胞の遊走に関わる分子群の発現低下を確認した。
以上の結果は膵星細胞における酸化ストレス応答機構が膵癌局所での炎症の持続に寄与していることを示すものであり、これまで知られていたNrf2による炎症抑制作用とは異なる新たな知見と考えられる。次年度の研究計画では膵星細胞がもたらす免疫抑制効果と酸化ストレス応答機構の関連を更に明らかにするため、そのメディエーター分子同定を中心とした解析計画を立案した。
免疫抑制に関わる責任分子が同定されれば、直接的な抑制による抗腫瘍免疫の回復が可能であるかを明らかにすることで新規治療法開発につなげることができる。また、ヒト検体における多寡と進展形式や病期・予後との関連が明らかになれば新たな診断マーカーとしての応用が期待でき、有用性は高いものと考えられる。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

昨年までの解析で、腫瘍免疫抑制に関わる膵星細胞の腫瘍促進効果はNrf2に大きく依存することが判明した。免疫抑制作用とNrf2の関連を集中的に検討することで新たな成果が見込まれ、進捗はおおむね順調である。

Strategy for Future Research Activity

本年度は研究計画の最終年度として治療標的となりうる責任分子の同定を行う。本検討により有効な治療標的を見出すとともに、新たな診断マーカーとしての応用も視野に入れた解析を進める予定である。