2017 Fiscal Year Annual Research Report
Autophagic failure in islets
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17H04202
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
綿田 裕孝 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (60343480)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
西田 友哉 順天堂大学, 医学部, 准教授 (10581449)
宮塚 健 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (60622363)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 糖尿病 / インスリン / グルカゴン / オートファジー |
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| Outline of Annual Research Achievements |
(1) 膵β細胞機能における後天的オートファジー不全の役割の検討：後天的オートファジー不全が膵β細胞機能に与える影響に関して検討するため、MIP-CreERマウスとAtg7fl/flマウスを交配することにより、MIP-CreER;Atg7fl/fl mマウスを作成し、十分膵発生が終了した段階でタモキシフェンを投与することにより、後天的オートファジー不全を導入するモデルを作成し解析を行った。その結果、タモキシフェン投与2週後(post TM 2W)では耐糖能に全く異常を認めないが、投与6週後（post TM 6W）に著明な耐糖能悪化を認めた。すなわち、オートファジー不全による膵β細胞機能不全はオートファジー不全による異常たんぱくの集積がその原因となっていることが示唆された。
(2) 膵α細胞におけるオートファジーの検討：膵α細胞特異的かつ後天的にAtg7遺伝子を欠失するモデルマウス、αAtg7KOマウスを作製しTamoxifenを投与後16週齢のマウスを用いて膵α細胞におけるオートファジーの意義を検討した。膵α細胞でp62の蓄積が認められ、実験系が機能していることが確認されるとともに、膵α細胞数の増加した膵島の存在が確認された。しかしながらグルカゴン分泌、耐糖能ともに明らかな異常は認められなかった。したがって、膵α細胞においてオートファジー不全は膵島機能に大きな障害をもたらさないことが明らかとなった。
(3) 新規マイトファジー鍵分子の機能解明：海外からの搬入の問題でBCL2L13floxマウスの入手が遅れていたが、何とか搬入に成功し、膵β細胞特異的BCL2L13ノックアウトマウスの作成に成功した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
研究計画で上げた４つのプロジェクト(1) 膵β細胞機能における後天的オートファジー不全の役割の検討（２）膵α細胞におけるオートファジーの検討（３）新規マイトファジー鍵分子の機能解明 （４）膵β細胞におけるオルタナティブオートファジー機構の解明のうち、上述したしたとおり、（１）、（２）に関しては計画通りに進行している。（３）に関してもマウスの作成に成功したとことである。（４）膵β細胞におけるオルタナティブオートファジー機構の解明の評価法の確立はチャレンジングな研究内容であり、成果は得られていない。
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| Strategy for Future Research Activity |
研究計画で上げた４つのプロジェクト(1) 膵β細胞機能における後天的オートファジー不全の役割の検討（２）膵α細胞におけるオートファジーの検討（３）新規マイトファジー鍵分子の機能解明 （４）膵β細胞におけるオルタナティブオートファジー機構の解明のうち、（１）（２）（３）に関してはこのまま進める。（４）膵β細胞におけるオルタナティブオートファジー機構の解明の評価法の確立に関しては、クリノファジーの評価法の確立を目指すこととする。
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[Presentation] 膵α細胞特異的オートファジー不全モデルマウスの作成とその機能解析2017
Author(s)
氷室美和, 宮塚健, 鈴木路可, 神谷麻衣, 三浦正樹, 片平雄大, 小池正人, Shiota C., Gittes G. K., 藤谷与士夫, 綿田裕孝
Organizer
第60回日本糖尿病学会年次学術集会
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