2017 Fiscal Year Annual Research Report
シグナル伝達異常症のハイスループット機能解析系構築とモデル生物における病態解明
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17H04223
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
青木 洋子 東北大学, 医学系研究科, 教授 (80332500)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
松原 洋一 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 所長室, 研究所長 (00209602)
新堀 哲也 東北大学, 医学系研究科, 准教授 (40436134)
井上 晋一 東北大学, 医学系研究科, 助教 (70622091)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | がん原遺伝子 / ゼブラフィッシュ / RAS/MAPKシグナル伝達経路 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
これまでに確立している網羅的スクリーニング系を用いて、遺伝子診断にて遺伝子変異陰性者や、新規の患者の解によってLZTR1遺伝子バリアントを同定した。2015年に新規原因遺伝子として報告されたLZTR1 (leucine zipper like transcription regulator 1) は癌抑制遺伝子とされ、BTB-Kelchスーパーファミリーに属するタンパクをコードする。ユビキチン化に関与すると考えられているが、その詳細な機能は不明である。LZTR1変異陽性患者の臨床症状を収集し、陽性患者の表現型を検討している。また正常LZTR1 cDNAと変異型のLZTR1のcDNAコンストラクトを作製し、培養細胞における機能解析を開始した。ゼブラフィッシュにおけるノックダウンにおいて形態形成に異常が出るかどうか実験を継続中である。
マウスの解析では成獣型CFC症候群モデルマウスは著明な食道拡張を示し、4週から2カ月頃の成長障害を呈して死亡する個体がある。これらのマウスの消化管の構造を検索したところ、食道の粘膜の著明な角化と胃（前胃、腺胃）の粘膜・筋層の肥厚、食道上皮の核不整が見られた。これらの増殖病変の評価について観察を継続中である。コステロ症候群モデルマウスは、骨格異常・心肥大などを呈するものの成獣まで大部分が成獣まで生存することが明らかになっている。コステロ症候群の患者は全体の15%に悪性腫瘍（神経芽細胞腫、横紋筋肉腫、膀胱移行上皮癌）が合併する。マウスにおける膀胱粘膜の増殖・粘膜下層に細胞の集簇・増殖病変について観察を行った。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
新しい原因遺伝子LZTR1遺伝子変異のスクリーニングを行ったところ遺伝子変異を複数同定した。これまでに全く機能が未知であったLZTR1の新規結合蛋白の解析が進行しており、その機能が少しずつ解明されるものと考えられる。LZTR1は先天性の疾患だけでなく、schwannomatosisにも関連していると考えられているので、細胞の増殖・腫瘍化に関与していると考えられ、新しい増殖パスウェイを解明できる可能性がある。ゼブラフィッシュのスクリーニング系も構築しつつある。
CFC症候群マウスにおける胃・食道の増殖性病変についても解析を進め、論文を出版できた。HRASマウスの膀胱組織についても詳細な組織学的解析を継続しており、今後の発がん実験に向けての準備ができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
新規原因遺伝子LZTR1の変異陽性者と、その臨床症状の収集を継続し、本遺伝子が先天性疾患に及ぼす影響を明らかにする。またLZTR1の機能は全く明らかでないため、細胞内、あるいはzebrafishの個体形成の中でどのような働くを持つのかを明らかにする。まずは野生型における機能を明らかにしたのちに、同定したバリアントの意義・機能を検討していく予定である。
モデルマウスについてはがん等の増殖病変の有無を確認することを継続するとともにがん抑制遺伝子のノックアウトマウスと掛け合わせ、どの臓器に発がん病変が見られるかを観察する。発がんする場合には、どのような遺伝子変化、あるいは遺伝子発現の変化などを伴うのか解析を行っていく。
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| Remarks |
http://www.medgen.med.tohoku.ac.jp/
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