Functional analysis and modeling in RASopathies

2019 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 17H04223
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Research Field: Pediatrics
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: Aoki Yoko 東北大学, 医学系研究科, 教授 (80332500)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 松原 洋一 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 所長室, 研究所長 (00209602) ; 新堀 哲也 東北大学, 医学系研究科, 准教授 (40436134) ; 井上 晋一 東北大学, 医学系研究科, 助教 (70622091)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: がん原遺伝子 / RAS

Outline of Final Research Achievements

RASopathies are a group of phenotypically overlapping syndromes caused by germline mutations that encode components of the Ras/MAPK signaling pathway. In this project, w provided genetic analysis to patients with RASopathies and identified a novel gene, RRAS2, in Noonan syndrome patients (Niihori et al, Am J Hum Genet, 2019). Detailed clinical manifestations were evaluated in LZTR1 mutation-positive patients (Umeki I et al. Hum Mutat 2019). We demonstrated that LZTR1 associates with PPP1B-RAF1-SHOC2 complex. Although function in LZTR1 has not been clarified, we identified that LZTR1 facilitates polyubiquitination and degradation of RAS (Abe T et al. Cell Death Differ. 2020). We also showed that BrafQ241R/+ mice have neonatal feeding difficulties and esophageal dilation. The esophagus tissues from BrafQ241R/+ mice displayed incomplete replacement of smooth muscle with skeletal muscle and decreased contraction.

Free Research Field

分子遺伝学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

Noonan症候群は臨床症状のみで診断を付けることが困難な疾患であるので、その原因遺伝子を明らかにし、遺伝子診断提供により診療に貢献すると考えられる。LZTR1はNoonan症候群で遺伝子変異が同定されたもののその機能は全く明らかではなかった。研究代表者らが、LZTR1がPPP1CB,SHOC2と複合体を作ることを同定したことにより、初めてLZTR1がRAS/MAPKシグナル伝達経路に関与することをを示した報告である。さらにこれまでは全く明らかではなかったがん原遺伝子RASの分解制御機構にLZTR1が関与していることをが明らかになった。