2018 Fiscal Year Annual Research Report
マルチオミックス情報を基盤とした難治性小児がんに対する新規克服法の開発
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17H04224
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Research Institution | Kyoto University |
Principal Investigator |
滝田 順子 京都大学, 医学研究科, 教授 (00359621)
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Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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Keywords | 小児がん / 神経芽腫 / 横紋筋肉腫 / 肝腫瘍 / 骨肉腫 |
Outline of Annual Research Achievements |
小児T細胞性急性リンパ性白血病(T-ALL)の初発、再発検体を用いてクローン進化の検討を行い、NOTCH1が白血病化と再発の両方に重要なドライバーであることを見出した。また神経芽腫の再発、転移腫瘍を含む90例のオープンデータをもとにexome解析、RNAシーケンス解析、メチル化解析のデータを解析し、治療抵抗性に関連する分子病態につき検討したところ、11p欠失を有する群にウルトラ高リスク群を同定し、候補治療標的を同定した。当該遺伝子をノックダウンすると細胞増殖が抑制された。 神経芽腫以外の小児固形腫瘍200例につき公開データを用いてALKの発現の検討を行った。その結果、Ewing肉腫、横紋肉腫、肝芽腫の一部で、発現上昇が確認された。Ewing肉腫に関しては、100例中1例においてALKのintron4のexon-intron領域に1塩基変異を検出した。ゲノム編集技術を用いて、この変異によるスプライシングの異常につき検討を進めている。また肝芽腫と横紋筋肉腫においては、ALK発現陽性腫瘍においてALK領域のゲノムコピー数の増加も確認され、ゲノムコピー数の増加が発現上昇に関連している可能性が示唆された。横紋筋肉腫とEwing肉腫の細胞株を用いたALK阻害剤の細胞増殖に対する影響を検討したところ、Ewing肉腫細胞株において、神経芽腫細胞株と同等のIC50値が検出された。 TARGETの公開データをもとに、横紋筋肉腫メチル化と発現データをもとにクラスタリング解析を行った。その結果、メチル化プロファイルの違いにより、4群に分類され、それぞれ組織型と強い相関を示した。また発現データによる遺伝子変異の検討からメチル化クラスターの4群は、先行研究におけるメチル化サブグループと一致する可能性が高いことが示され、別コホートにおける再現性が確認された。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
小児T細胞性急性リンパ性白血病のクローン進化のメカニズムの一部を解明し、神経芽腫の治療標的の候補を同定した。また横紋筋肉腫においてメチル化プロファイリングのクラスタリングに関して、再現性を確認したため、おおむね順調に進展している。
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Strategy for Future Research Activity |
今後は治療抵抗性の小児固形腫瘍に焦点をあてて、遺伝子の発現制御に重要なプロモーター、エンハンサー領域などゲノム上の制御エレメントのキャプチャーシーケンスを展開し、蛋白の翻訳領域に異常を持たない腫瘍の分子病態、不均一性の解明を目指す。対象は、神経芽腫、横紋筋肉腫、肝腫瘍・骨肉腫などその他の肉腫とする。また難治化の機序を解明するために同一症例のマルチサンプリング検体が得られるものに焦点をあてて解析を進める。更に、米国の50種類以上のがん腫の10,000以上の検体のDNA、RNAシーケンスデータが蓄積されているTCGA (https://tcga-data.nci.nih.gov/tcga/)に登録されている全ゲノムシーケンスデータを用いたイントロジェニックなゲノムの構造異常の検討も行う。同時に、染色体の転写がオンになった領域をサーベイするためにChipシーケンス、ATACシークエンスも試みる。プロモーター領域と一部のエンハンサー領域および21,000遺伝子のコーディング領域約114Mbの領域のキャプチャーベイトを用いて、各腫瘍のキャプチャーシーケンスを行う。これによりregulatory elements約60Mbのキャプチャーが可能である。異常が見いだされた領域に関しては、validation cohort(約600例)で頻度の検証を行う。解析予定検体としては、神経芽腫30-50検体、横紋筋肉腫30検体、その他の肉腫10検体とする。見出されたゲノム異常に関しては、その病的意義を検討するために、さらに大規模なコホートを用いて頻度の検証を行うと同時にトランスクリプトーム解析を行い、候補ゲノム異常の発現系に及ぼす影響について検討する。
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[Presentation] IgG型冷式抗体による自己免疫性溶血性貧血を疑った1症例2018
Author(s)
名倉 豊, 曽根 伸治, 中村 潤子, 早川 雅之, 會田 砂良, 川端 みちる, 澤田 良子, 廣瀬 有香, 奥谷 美紅, 上原 茅紘, 三谷 友一, 樋渡 光輝, 滝田 順子, 山崎 翔, 石井 一彦, 池田 敏之, 岡崎 仁
Organizer
第66回 日本輸血・細胞治療学会
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[Presentation] 5年にわたり再発を繰り返した難治性膵芽腫例2018
Author(s)
三谷 友一, 日高 もえ, 関 正史, 久保田 泰央, 渡邉 健太郎, 樋渡 光輝, 石丸 哲也, 藤代 準, 岩中 督, 井口 晶裕, 堀 大紀, 小林 良二, 岡 明, 滝田 順子
Organizer
第121回日本小児科学会学術集会
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[Presentation] 多職種で行う小児の画像検査プレパレーション2018
Author(s)
割田 陽子, 佐藤 敦志, 犬塚 亮, 樋渡 光輝, 滝田 順子, 北中 幸子, 本田 京子, 佐竹 和代, 小林 智明, 矢野 敬一郎, 岡 明
Organizer
第121回日本小児科学会学術集会
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[Presentation] 公開データとの統合による神経芽腫の網羅的ゲノム・エピゲノム解析2018
Author(s)
渡邉 健太郎, 木村 俊介, 関 正史, 磯部 知弥, 河合 智子, 樋渡 光輝, 吉田 健一, 片岡 圭亮, 佐藤 悠祐, 藤井 陽一, 白石 友一, 千葉 健一, 田中 洋子, 岡 明, 康 勝好, 秦 健一郎, 宮野 悟, 小川 誠司, 滝田 順子
Organizer
第121回日本小児科学会学術集会
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[Presentation] 統合的オミクス解析による膵芽腫の分子病態の解明2018
Author(s)
磯部 知弥, 関 正史, 吉田 健一, 関口 昌央, 塩澤 裕介, 木村 俊介, 吉田 美沙, 河合 智子, 秋山 政晴, 藤村 純也, 濱 麻人, 家原 知子, 細井 創, 田中 祐吉, 秦 健一郎, 宮野 悟, 小川 誠司, 岡 明, 滝田 順子
Organizer
第121回日本小児科学会学術集会
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[Presentation] メチル化及び発現解析による臨床像・遺伝学的特徴の異なる肝芽腫のサブグループの同定2018
Author(s)
関口 昌央, 関 正史, 河合 智子, 磯部 知弥, 吉田 美沙, 吉田 健一, 星野 論子, 白石 友一, 千葉 健一, 宗崎 良太, 渡邉 健太郎, 荒川 ゆうき, 康 勝好, 田口 智章, 岡 明, 宮野 悟, 田中 祐吉, 秦 健一郎, 小川 誠司, 滝田 順子
Organizer
第121回日本小児科学会学術集会
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[Presentation] 幼弱T細胞性急性リンパ性白血病の予後因子の検討2018
Author(s)
木村 俊介, 関 正史, 吉田 健一, 上野 浩生, 大木 健太郎, 小林 良二, 出口 隆生, 橋井 佳子, 今村 俊彦, 佐藤 篤, 清河 信敬, 小林 正夫, 岡 明, 林 泰秀, 真部 淳, 小原 明, 堀部 敬三, 宮野 悟, 小川 誠司, 滝田 順子
Organizer
第121回日本小児科学会学術集会
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[Presentation] ダウン症候群児の急性リンパ性白血病における包括的なゲノム解析2018
Author(s)
久保田 泰央, 瓜生 久美子, 伊東 竜也, 河合 智子, 関 正史, 磯部 知弥, 土岐 力, 吉田 健一, 片岡 圭祐, 大木 健太郎, 清河 信敬, 宮野 悟, 岡 明, 林 泰秀, 小川 誠司, 佐藤 篤, 照井 君典, 秦 健一郎, 伊藤 悦郎, 滝田 順子
Organizer
第121回日本小児科学会学術集会
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[Presentation] 肝胆膵悪性腫瘍における現況と展望 網羅的エピゲノム解析による高リスク肝芽腫の治療標的NQO1の同定2018
Author(s)
関口 昌央, 関 正史, 吉田 健一, 吉田 美沙, 白井 了太, 宗崎 良太, 白石 友一, 田口 智章, 加藤 元博, 田中 祐吉, 宮野 悟, 小川 誠司, 滝田 順子
Organizer
第77回日本癌学会学術総会
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[Presentation] PHGDH阻害剤は神経芽腫の増殖を阻害し、アルギニンデイミナーゼはがん代謝を変化させその適応範囲を広げる2018
Author(s)
渡邉 健太郎, 木村 俊介, 関 正史, 磯部 知弥, 河合 智子, 樋渡 光輝, 吉田 健一, 白石 友一, 千葉 健一, 秦 健一郎, 宮野 悟, 小川 誠司, 滝田 順子
Organizer
第77回日本癌学会学術総会
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[Presentation] 小児T細胞性急性リンパ性白血病の網羅的DNAメチル化解析による分類と変異・発現・分化段階・予後との関連性2018
Author(s)
木村 俊介, 関 正史, 河合 智子, 吉田 健一, 上野 浩生, 今村 俊彦, 真部 淳, 堀部 敬三, 小原 明, 宮野 悟, 小川 誠司, 秦 健一郎, 滝田 順子
Organizer
第77回日本癌学会学術総会
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[Presentation] ダウン症候群児に発症した急性リンパ性白血病では高頻度にPh-likeを認める2018
Author(s)
久保田 泰央, 瓜生 久美子, 伊東 竜也, 関 正史, 清河 信敬, 宮野 悟, 小川 誠司, 照井 君典, 佐藤 篤, 秦 健一郎, 伊藤 悦郎, 滝田 順子
Organizer
第77回日本癌学会学術総会
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[Presentation] ダウン症候群時の急性リンパ性白血病におけるPh-likeの同定2018
Author(s)
久保田 泰央, 瓜生 久美子, 伊東 竜也, 河合 智子, 関 正史, 磯部 知弥, 土岐 力, 吉田 健一, 片岡 圭亮, 白石 友一, 千葉 健一, 田中 洋子, 大木 健太郎, 清河 信敬, 宮野 悟, 岡 明, 林 泰秀, 小川 誠司, 照井 君典, 佐藤 篤, 秦 健一郎, 伊藤 悦朗, 滝田 順子.
Organizer
第80回日本血液学会学術集会
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[Presentation] 小児T細胞性急性リンパ性白血病におけるNOTCH1シグナル活性化変異の種類と臨床的特徴の解析2018
Author(s)
木村 俊介, 関 正史, 吉田 健一, 上野 浩生, 塩澤 裕介, 磯部 知弥, 大木 健太郎, 加藤 元博, 康 勝好, 小林 良二, 出口 隆生, 橋井 佳子, 今村 俊彦, 佐藤 篤, 清河 信敬, 真部 淳, 堀部 敬三, 小原 明, 眞田 昌, 小林 正夫, 岡 明, 林 泰秀, 宮野 悟, 小川 誠司, 滝田 順子
Organizer
第80回日本血液学会学術集会
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[Presentation] RARA転座陰性の急性前骨髄性白血病におけるRARB転座2018
Author(s)
加藤 元博, 大隅 朋生, 辻本 信一, 田村 萌, 内山 芽里, 中林 一彦, 岡村 浩司, 吉田 仁典, 富澤 大輔, 渡辺 輝浩, 高橋 浩之, 堀 司, 山本 将平, 浜本 和子, 右田 昌宏, 緒方 広子, 内山 徹, 木澤 洋恵, 上野 瞳, 白井 了太, 関 正史, 大木 健太郎, 滝田 順子, 犬飼 岳史, 小川 誠司, 北村 俊雄, 松本 公一, 秦 健一郎, 合山 進, 清河 信敬
Organizer
第80回日本血液学会学術集会
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[Presentation] 全エクソームシークエンスによる悪性ラブドイド腫瘍の薬剤耐性に関する責任遺伝子の同定2018
Author(s)
Tsurusaki Yoshinori, Hamanoue Satoshi, Nagai Jyunichi, Nakamura Wataru, Fujita Sachio, Hayashi Akiko, Miyagawa Naoyuki, Yokosuka Tomoko, Iwasaki Fuminori, Shiomi Masae, Goto Shoko, Kurosawa Kenji, Takita Junko, Hayashi Yasuhide, Tanaka Yukichi, Goto Hiroaki
Organizer
第60回日本小児血液・がん学会学術集会
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[Presentation] 肝芽腫に対するCD146をターゲットとした新規治療の開発2018
Author(s)
Sonoda Mari, Umeda Katsutsugu, Nodomi Seishiro, Obu Satoshi, Saida Satoshi, Kato Itaru, Hiramatsu Hidefumi, Ogawa Eri, Okamoto Shinya, Morita Ken, Kamikubo Yasuhiko, Adachi Souichi, Nakahata Tatsutoshi, Okajima Hideaki, Uemoto Shinji, Takita Junko, Heike Toshio
Organizer
第60回日本小児血液・がん学会学術集会
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[Presentation] 頻回再発骨肉腫に対するテモゾロミド/エトポシドの治療効果2018
Author(s)
Akazawa Ryo, Umeda Katsutsugu, Tasaka Keiji, Kamitori Tatsuya, Kato Itaru, Hiramatsu Hidefumi, Sakamoto Akio, Okamoto Takeshi, Adachi Souichi, Takita Junko
Organizer
第60回日本小児血液・がん学会学術集会
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[Presentation] 緩和的全脳全脊髄照射が長期的有効性を示した難治性中枢神経浸潤急性リンパ性白血病小児症例2018
Author(s)
Ogata Hideto, Kato Itaru, Uto Megumi, Kamitori Tatsuya, Tasaka Keiji, Mikami Takashi, Umeda Katsutsugu, Hiramatsu Hidefumi, Fukao Daisuke, Hamahata Keigo, Mizowaki Takashi, Adachi Souichi, Takita Junko
Organizer
第60回日本小児血液・がん学会学術集会
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[Presentation] 著明な髄腔内脂肪蓄積を合併した頭蓋内growing teratoma syndromeの1例2018
Author(s)
Tasaka Keiji, Umeda Katsutsugu, Kamitori Tatsuya, Ogata Hideto, Mikami Takashi, Kato Itaru, Hiramatsu Hidefumi, Arakawa Yoshiki, Noguchi Michio, Adachi Souichi, Takita Junko
Organizer
第60回日本小児血液・がん学会学術集会
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[Presentation] DICER1複合ヘテロ接合体変異を認めた胸膜肺芽腫の姉弟例2018
Author(s)
Yamada Yuji, Kato Shota, Shirai Ryota, Osumi Tomoo, Kiyotani Chikako, Watanabe Toshihiko, Hishiki Tomoro, Sekiguchi Masahiro, Seki Masafumi, Takita Junko, Kiyokawa Nobutaka, Miyazaki Osamu, Yoshioka Takako, Matsumoto Kimikazu, Kato Motohiro
Organizer
第60回日本小児血液・がん学会学術集会
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[Presentation] Ph+ALL臨床研究非登録症例の治療実態に関する後方視的調査研究2018
Author(s)
Kato Keisuke, Sakaguchi Hirotoshi, Kodama Yuichi, Shinkoda Yuichi, Shimada Akira, Iwase Takashi, Takita Junko, Ogawa Chitose, Hiramatsu Hidefumi, Kato Motohiro, Sato Atsushi, Uryu Hideko, Iwai Tsuyako, Saito Akiko, Kawasaki Hirohide, Koh Katsuyoshi, Manabe Atsushi, Horibe Keizo, Shimada Hiroyuki
Organizer
第60回日本小児血液・がん学会学術集会
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[Presentation] 胎児型横紋筋肉腫におけるFGFR4経路の変異2018
Author(s)
Sato Aiko, Seki Masafumi, Shiraishi Yuichi, Chiba Kenichi, Tanaka Hiroko, Okita Hajime, Miyano Satoru, Ogawa Seishi, Hosoi Hajime, Takita Junko
Organizer
第60回日本小児血液・がん学会学術集会
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[Presentation] ターゲットキャプチャー法による小児胚細胞腫瘍の遺伝子変異解析2018
Author(s)
Kubota Yasuo, Seki Masafumi, Sekiguchi Masahiro, Yoshida Misa, Yoshida Kenichi, Shiraishi Yuichi, Chiba Kenichi, Tanaka Hiroko, Miyano Satoru, Oka Akira, Hayashi Yasuhide, Tanaka Yukichi, Takita Junko
Organizer
第60回日本小児血液・がん学会学術集会
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