2017 Fiscal Year Annual Research Report
Effect of socio-psychological stress on endogenous analgesia
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17H04321
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| Research Institution | Fukushima Medical University |
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Principal Investigator |
小幡 英章 福島県立医科大学, 医学部, 教授 (20302482)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
林田 健一郎 秋田大学, 医学系研究科, 准教授 (40769634)
山中 章弘 名古屋大学, 環境医学研究所, 教授 (60323292)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | ノルアドレナリン / 下行性抑制系 / 青斑核 / ドパミン / 腹側被蓋野 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
青斑核から脊髄後角に投射するノルアドレナリン作動性下行性抑制系は、内因性鎮痛機能の中でも最も重要な系である。ラットの前肢にカプサイシンを投与すると、痛みのため内因性鎮痛系が活性化し。後肢の疼痛閾値が上昇する（noxious stimulation induced analgesia: NSIA）。研究代表者らはNSIAには、痛みのため脊髄に放出されるノルアドレナリンが重要であることをマイクロダイアライシス法で確かめた。更にラットの神経障害性疼痛モデル（spinal nerve ligation: SNL）を用いて、作成後5週間以上経過して神経障害性疼痛が慢性化すると、痛みに対する青斑核の反応性が低下し、カプサイシン刺激で脊髄にノルアドレナリンが放出されないことを見出して論文等で発表した（Ito et al., 2018;126:298-307）。さらに三環系抗うつ薬やセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬は、反応性が悪くなったノルアドレナリン作動性下行性抑制系の機能を回復されることを発表した（Ito et al., 2018;126:298-307）。本研究では社会心理的ストレスによっても慢性化した神経障害性疼痛と同じように青斑核機能が低下し、NSIAが減弱するのかどうかを確かめるために、新たなる研究モデルを立ち上げている。同時に慢性痛で青斑核機能が低下するメカニズムについて検討を進めた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
社会心理的ストレスに関する実験では、ラットの反復社会的敗北ストレスモデル（Krishnan et al., 2007）を用いることとし、そのモデルを確立するための実験を進めた。ストレスを受ける動物であるSprauge-Dawleyラット（雄: 180-200g）は1週間、飼育ケージ中に1匹で過した後、毎日異なるLong Evansラット（雄: 700-800g）の個別飼育ケージに入れられ1時間過ごすことを1セッションとする。これを2週間続けることで精神的ストレスを受け、社会的忌避行動を示すようになる。ストレスを負荷したラットの内因性鎮痛（NSIAで測定）が減弱するか否かを測定する予定である。その前に疼痛閾値が低下するか否かをPaw-pressure test（Randall-Selitto）で測定したが、疼痛閾値はコントロールラット（個別飼育ケージで3週間過ごしたラット）と変わりがなかった。
一方、神経障害性疼痛モデル（SNL）作成から6週間経過したラットで、青斑核が痛みに対する反応性が低下するメカニズムに関しての研究を進めている。方法としては電気生理学的手法、免疫染色法、マイクロダイアライシス法などで行っている。
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| Strategy for Future Research Activity |
社会心理的ストレスに関する実験では、ラットの反復社会的敗北ストレスモデルが、ストレスを与えられているか否かがはっきりと確認できていない。それを確認するために強制水泳試験（抑うつ）や高架式十字迷路（不安）などの行動実験を取り入れる必要がある。それらの方法で確実にラットに社会心理的ストレスを与えられていることが確認できたら、疼痛閾値が低下しているかどうか、NSIAで測定する内因性鎮痛が減弱しているかどうか、などについて検討する。更にストレスを与えた後に、術後痛モデルや腰痛モデルを作成し、経時的に疼痛閾値を測定し、その回復過程をコントロール群と比較するような研究を推進する。
一方、慢性痛時に内因性鎮痛系が減弱する機序に関する研究は、青斑核の機能に関する研究をさらに推し進める必要がある。方法としてはこれまで行っている青斑核の細胞外記録、興奮性マーカー（pCREB、c-fosなど）を用いた免疫染色法、グルタミン酸・GABAの測定などによる。
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