2017 Fiscal Year Annual Research Report
Genetic mechanisms underlying vulnerability to adverse side effects of opioids
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17H04324
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| Research Institution | Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science |
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Principal Investigator |
池田 和隆 公益財団法人東京都医学総合研究所, 精神行動医学研究分野, 分野長 (60281656)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
森野 良蔵 公益財団法人東京都医学総合研究所, 精神行動医学研究分野, 研究員 (80366351)
西澤 大輔 公益財団法人東京都医学総合研究所, 精神行動医学研究分野, 主席研究員 (80450584)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 薬剤反応性 / ゲノム / 薬理学 / 脳・神経 / 医療福祉 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
オピオイド性鎮痛薬は有用であるが、副作用に注意が必要であり、しかも副作用の出現は患者ごとに大きく異なる。一方、近年のゲノム科学の進歩は著しく、研究代表者らは、いくつもの鎮痛薬感受性関連遺伝子多型を見出し、テーラーメイド疼痛治療を開始している。そこで本研究では、(1) オピオイド鎮痛薬副作用に関連した収集済みの2020症例のサンプルと臨床・ゲノムデータのセットおよび鎮痛薬感受性に関連した4000例以上の既存試料を解析することで、副作用脆弱性関連遺伝子多型を見出すこと、(2) 関連遺伝子多型判定を用いた、患者ごとの副作用出現を予測する数式を統計学的に構築することを目的とした。
平成29年度は、がん研有明病院において研究に同意し全身麻酔手術を受けた成人患者2020例に関して、研究分担者（森野）および研究協力者（横田）がオピオイド鎮痛薬副作用（特に悪心嘔吐）などの臨床データおよび属性データを確認した。また、平成29年度中に、これらの患者に関して、主に研究分担者（森野）および研究協力者（横田）が4 mlの末梢血を採血し、研究代表者（池田）からの業務委託によりLSIメディエンス社においてゲノムDNAを精製した。さらに、平成29年度中に、上記DNA検体のうち544症例分に関して、主に研究分担者（西澤）と研究協力者（長谷川）が主にHumanOmniExpressExome v1.2 DNA Analysis BeadChipのキット (Illumina K.K.) を用いて全ゲノムジェノタイピングを行い、一塩基多型（Single nucleotide polymorphism：SNP）を中心とする90万以上のマーカー遺伝子多型の遺伝子型を判定した。
本研究の成果は、副作用出現の遺伝子メカニズムの解明に繋がるとともに、テーラーメイド疼痛治療の改良に貢献するものである。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
2020症例の臨床データを確認し、解析すべきデータベースを確定させることができた。また、これらの症例のゲノムDNAを精製することができた。さらに、DNA検体のうち予定通り544症例分に関して、全ゲノムジェノタイピングを行い、90万以上のマーカー遺伝子多型の遺伝子型を判定した。
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| Strategy for Future Research Activity |
①候補関連多型のオピオイド鎮痛薬副作用データ付きゲノムDNA 1476症例における検証
上記の臨床データ及び遺伝子多型の遺伝子型判定結果を基に、主に研究分担者（西澤）がゲノムワイド関連解析(GWAS)を行う。上記で候補関連多型となる多型に関して、残りの1476症例における臨床データとゲノムDNAを用いて、主に研究分担者（西澤）と研究協力者（長谷川、中山、江畑）が検証試験を行う。遺伝子多型の判定には、TaqMan法を用いる。
②副作用脆弱性関連遺伝子多型の鎮痛作用感受性等との関連解析
研究代表者（池田）らは、オピオイド鎮痛薬鎮痛作用データとゲノムDNAのセット（850症例）、健常者疼痛感受性データとゲノムDNAのセット（1300例）、鎮痛薬感受性や疼痛感受性等に関するゲノムワイド多型判定データベース（2000例）を有している。これらの試料およびデータベースを用いて、上記で同定する副作用脆弱性関連遺伝子多型が鎮痛作用感受性や疼痛感受性などと関連するか否かを、主に研究分担者（西澤）と研究協力者（福田、林田、青木、長谷川、中山、江畑）が解析する。
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[Journal Article] Initial severity of major depression and efficacy of new generation antidepressants: Individual-participant data meta-analysis.2018
Author(s)
Furukawa TA, Maruo K, Noma H, Tanaka S, Imai H, Shinohara K, Ikeda K, Yamawaki S, Levine SZ, Goldberg Y, Leucht S, Cipriani A
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Journal Title
Acta Psychiatrica Scandinavica
Volume: 印刷中
Pages: 印刷中
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Association between the rs7583431 single-nucleotide polymorphism close to the activating transcription factor 2 (ATF2) gene and the analgesic effect of fentanyl in the cold pain test.2018
Author(s)
Aoki Y, Nishizawa D, Yoshida K, Hasegawa J, Kasai S, Takahashi K, Koukita Y, Ichinohe T, Hayashida M, Fukuda K, Ikeda K
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Journal Title
Neuropsychopharmacology Rep
Volume: 印刷中
Pages: 印刷中
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Genome-wide scan identifies candidate loci related to remifentanil requirements during laparoscopic-assisted colectomy.2018
Author(s)
Nishizawa D, Mieda T, Tsujita M, Nakagawa H, Yamaguchi S, Kasai S, Hasegawa J, Fukuda K, Kitamura A, Hayashida M, Ikeda K
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Journal Title
Pharmacogenomics
Volume: 19(2)
Pages: 113-127
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Paclitaxel-induced sensory peripheral neuropathy is associated with an ABCB1 single nucleotide polymorphism and older age in Japanese.2017
Author(s)
Tanabe Y, Shimizu C, Hamada A, Hashimoto K, Ikeda K, Nishizawa D, Hasegawa J, Shimomura A, Ozaki Y, Tamura N, Yamamoto H, Yunokawa M, Yonemori K, Takano T, Kawabata H, Tamura K, Fujiwara Y
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Journal Title
Cancer Chemother Pharmacol
Volume: 79(6)
Pages: 1179-1186
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] JSNP Excellent Presentation Award for CINP2016: ゲノムワイド関連解析 (GWAS) による腹腔鏡補助下大腸切除術後フェンタニル必要量に影響する遺伝子多型の同定.2017
Author(s)
西澤大輔, 三枝勉, 辻田美紀, 天野功二郎, 田代浄, 石井利昌, 山口茂樹, 笠井慎也, 長谷川準子, 池田和隆, 北村晶, 林田眞和
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Journal Title
日本神経精神薬理学雑誌
Volume: 37(2)
Pages: 53-54
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[Presentation] Gene expression profile corresponding to autism-like behaviors in mouse models of tuberous sclerosis complex.2018
Author(s)
Kashii H, Kasai S, Hagino Y, Sato A, Kotajima H, Tanaka M, Kobayashi T, Hino O, Oka A, Mizuguchi M, Ikeda K
Organizer
第8回 新潟大学脳研究所共同研究拠点国際シンポジウム
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[Presentation] ゲノムワイド関連解析（GWAS）による慢性疼痛感受性遺伝子多型の同定.2017
Author(s)
西澤大輔, 有田英子, 花岡一雄, 矢島直, 井関雅子, 加藤実, 小川節郎, 森山彩子, 笠井慎也, 長谷川準子, 林田眞和, 池田和隆
Organizer
日本人類遺伝学会 第62回大会
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[Presentation] Genome-wide association study identifies candidate loci associated with intraoperative remifentanil requirements during laparoscopic-assisted celectomy.2017
Author(s)
Nishizawa D, Mieda T, Tsujita M, Nakagawa H, Yamaguchi S, Kasai S, Hasegawa J, Fukuda K, Kitamura A, Hayashida M, Ikeda K
Organizer
ASHG2017 第67回米国人類遺伝学会
Int'l Joint Research
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[Presentation] 結節性硬化症モデルマウスにおける幼若期NMDA投与による点頭様発作の解析.2017
Author(s)
柏井洋文, 笠井慎也, 萩野洋子, 佐藤敦志, 古田島浩子, 田中美歩, 小林敏之, 樋野興夫, 岡明, 水口雅, 池田和隆
Organizer
第51回日本てんかん学会年次学術集会
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[Presentation] Associations between polymorphisms close to the cAMP responsive element binding protein 1 (CREB1) gene and the activating transcription factor 2 (ATF2) gene and fentanyl sensitivity.2017
Author(s)
Aoki Y, Nishizawa D, Yoshida K, Hasegawa J, Kasai S, Takahashi K, Koukita Y, Ichinohe T, Hayashida M, Fukuda K, Ikeda K
Organizer
5th Congress of Asian College of Neuropsychopharmacology (AsCNP 2017)
Int'l Joint Research
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