2019 Fiscal Year Annual Research Report
前立腺癌のホルモン療法抵抗性獲得に至るエピゲノム調節機構の統合的解明と臨床応用
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17H04334
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| Research Institution | Tokyo Metropolitan Geriatric Hospital and Institute of Gerontology |
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Principal Investigator |
高山 賢一 地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所), 東京都健康長寿医療センター研究所, 研究員 (50508075)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
藤村 哲也 自治医科大学, 医学部, 教授 (50376448)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 非コードRNA / アンドロゲン受容体 / 前立腺癌 / スプライシング / エピゲノム |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ホルモン療法耐性に陥った前立腺癌組織において発現上昇する非コードRNAを同定し、CRPC細胞におけるエピゲノム、スプライシングにおける機能を解析した。特に発現が上昇しアンドロゲン受容体(AR)による制御が考えられた12個を見出しCRPC-Lncsと名付けた。CRPC-LncsはCRPCモデル細胞におけるChIP-seq解析により近傍にエピゲノム変化、AR結合部位を有しアンドロゲンにより発現抑制や上昇を受けた。またWestern blotやqPCRにより発現抑制により多くはARのmature mRNAレベルで発現上昇につながることが示唆された。さらにマウスへのCRPCモデル細胞移植モデルによりin vivoにおける役割を解析し、発現上昇によりホルモン療法抵抗性の腫瘍増殖が抑制されることを観察した。その機序としてCRPC-Lnc#6に絞り解析した。CRPC-Lnc#6のRNA-FISH解析を行い、核、細胞質での発現を確認したがARスプライシング部位、スプライシング因子U2AF2との共局在、相互作用を確認しARのスプライシング過程に関与することを見出した。さらにLnc#6の過剰発現、発現抑制によりスプライシングの細胞内局在に影響を与えることを見出し、スプライシング機能の調整に役立っているメカニズムを見出した。以上の解析によりARはCRPC組織において発現上昇するとともにホルモン療法によるアンドロゲン枯渇と合わせて特定の非コードRNAの発現を誘導すること、それによりARをはじめとするスプライシング機構の活性化をもたらし悪性化に繋がっていることが考えられた。
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| Research Progress Status |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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