2017 Fiscal Year Annual Research Report
ポリケチド類似化合物の翻訳合成による新規生物活性分子の創製
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17H04762
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
後藤 佑樹 東京大学, 大学院理学系研究科(理学部), 准教授 (70570604)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 翻訳合成 / ポリケチド / ペプチド / 擬天然物 / 生合成 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
【本研究の目的】本研究では、優秀な天然物の局所骨格を拝借しつつ、全体の分子骨格を人工的に創製することで、より多彩な活性を発揮する人工分子『擬天然物』を開発できないかと着想した。具体的には、強い生物活性を誇る天然物の一種として知られている、ポリケチド-ペプチド複合分子(PKPH)を擬天然物のモチーフとして着目した。本研究では、ポリケチド様の炭素主鎖骨格を翻訳反応を用いて構築する新手法を確立する。これにより、大規模な人工PKPH化合物ライブラリーを一挙に合成し、任意の生物活性を示す人工PKPH化合物を探索するシステムの樹立を最終目標として掲げる。
【研究実績の概要】本研究の要となる炭素主鎖骨格化合物の翻訳系開発には、翻訳反応中に炭素-炭素結合を形成する戦略(計画A)と翻訳反応後に化学的に主鎖骨格の組換えを行う戦略(計画B)の二通りのアプローチを同時進行させる。その後、A・Bで基本概念を実証した系に、炭素骨格の化学的修飾反応を組み込むことで、人工翻訳系の更なる高度化を行い、合成可能なポリケチド様骨格のバリエーションを増やす(計画C)。その後、当該人工翻訳系を用いて作製した10兆を超える多様性の人工PKPH化合物ライブラリーをmRNA display法で探索し、望みの活性を持つPKPH擬天然物の探索法を確立する計画である(計画D)。
今年度の研究では、計画Aに係る人工翻訳基質を設計及び合成を行い、試験管内翻訳系の基質として利用可能であることを確認した。また、計画Bに関わるα-ヒドロキシ酸基質についても、設計・合成を完了し、さらにモデルペプチドへの翻訳導入についても実証した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
計画Aに係る人工翻訳基質を設計及び合成を行い、試験管内翻訳系の基質として利用可能であることを確認した。また、計画Bに関わるα-ヒドロキシ酸基質についても、設計・合成を完了し、さらにモデルペプチドへの翻訳導入についても実証した。
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| Strategy for Future Research Activity |
本年度に設計と合成を完了した計画Aに係る人工翻訳基質を用いて、炭素-炭素結合の翻訳形成の反応条件を種々検討を行う。また、計画Bに関わるα-ヒドロキシ酸基質(昨年度にを設計・合成・モデルペプチドへの翻訳導入を完了)を含むペプチド上での主鎖骨格組換え反応の条件検討を行い、実際にPKPHのモデル化合物を合成する計画である。上記計画A/Bの実験結果をフィードバックする形で新たな基質の設計/合成を進め、本手法で構築可能なポリケチド様骨格の種類を増やすことも行う(計画C)。
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[Journal Article] Highly selective inhibition of histone demethylases by de novo macrocyclic peptides2017
Author(s)
A. Kawamura, M. Munzel, T. Kojima, C. Yapp, B. Bhushan, Y. Goto, A. Tumber, T. Katoh, O.N. King, T. Passioura, L.J. Walport, S.B. Hatch, S. Madden, S. Muller, P.E. Brennan, R. Chowdhury, R.J. Hopkinson, H. Suga, C.J. Schofield
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Journal Title
Nat. Commun.
Volume: 8
Pages: 14773
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Conformational and chemical selection by a trans-acting editing domain2017
Author(s)
Danhart EM, Bakhtina M, Cantara WA, Kuzmishin AB, Ma X, Sanford BL, Ko_uti_ M, Goto Y, Suga H, Nakanishi K, Micura R, Foster MP, Musier-Forsyth K
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Journal Title
Proc Natl Acad Sci U S A
Volume: 114
Pages: E6774-E6783
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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