Neuroimmune interaction and escalated aggression

2017 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17H04766
• Research Institution: University of Tsukuba
• Principal Investigator: 高橋 阿貴 筑波大学, 人間系, 准教授 (30581764)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: 攻撃性 / 個体差 / サイトカイン / 背側縫線核 / 雄マウス

Outline of Annual Research Achievements

ヒト研究から、攻撃性と血中の炎症系サイトカインとの相関が報告されている。しかしながら、免疫系がどのように神経系の働きに作用することで攻撃行動に影響を与えるかのメカニズムはほとんど分かっておらず、それどころか過剰な攻撃行動に関わる神経回路自体も探索段階である。本研究では、雄マウスを用い、背側縫線核を含む神経回路がどのように免疫系によって影響をうけ、その結果攻撃行動の個体差を生み出したり、過剰な攻撃行動を引き起こすのかを明らかにすることを目指すものである。本研究の光操作実験から、背側縫線核から特定の脳領域への投射が攻撃行動に関与することが明らかとなってきた。そこで、この投射ニューロンの特徴を明らかにするために、投射ニューロンの標識を試みた。はじめに、一般的に別の脳領域で用いられているAAV5を用いて特定脳領域に投射している背側縫線核ニューロンの逆行性ラベルを行ったところ、当初の想定に反し、逆行性ラベリングがうまくいかないことが判明したため、ラベリング方法をレトロビーズや、レトロAAVを用いて試みたところ、目的の特定の投射ニューロンの標識が可能となった。今後、この細胞の特徴を免疫組織化学的方法やin situ hybridizationを用いて明らかにしていく予定である。また、tTA発現トランスジェニックマウスを用いることで、この投射経路の中の特定の細胞種集団のみを光操作したときに、攻撃行動にどのような影響が出るかの検討も始めているところである。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

一般的に別の脳領域で用いられているAAV5を用いて特定の脳領域に投射している背側縫線核ニューロンの逆行性ラベルを行ったところ、当初の想定に反し、逆行性ラベリングがうまくいかないことが判明したため、繰り越しを行った。その結果、ラベリング方法をレトロビーズや、レトロAAVを用いて試みることができ、目的の特定の投射ニューロンの標識が可能となり、この細胞の特徴の今後の解析が可能となった。また、並行して、tTA発現トランスジェニックマウスを用いることで、この投射経路の特定の細胞種集団のみを光操作する実験も始めており、予備実験において攻撃行動に影響がでる光操作パターンが明らかになりつつあることから、今後本実験を進めていく予定である。

Strategy for Future Research Activity

１）攻撃行動中のサイトカインの脳内放出量を、マイクロダイアリシス法を用いて測定する
２）背側縫線核からの特定の神経投射が攻撃行動中に活性化しているかの解析を、トレーサーとファイバーフォトメトリー法を用いて行う
３）遺伝子ノックダウンの手法を用いて、DRNのIL-1β受容体のノックダウンによって、攻撃行動中の背側縫線核の特定の投射ニューロンの活性がどのように変化するかを検討する
４）過剰な攻撃行動を示すMSM系統の血中と脳内のサイトカイン量を、攻撃行動が低いC57BL/6J系統のものと比較することで、過剰な攻撃性に関わる免疫系応答の変化を調べる。

Research Products

• [Int'l Joint Research] マウントサイナイ医科大学/ロックフェラー大学/コーネル大学(米国)
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: マウントサイナイ医科大学/ロックフェラー大学/コーネル大学
• [Journal Article] Cell-Type-Specific Role of FosB in Nucleus Accumbens In Modulating Intermale Aggression. (2018)
  • Author(s): Aleyasin H, Flanigan ME, Golden SA, Takahashi A, Menard C, Pfau ML, Multer J, Pina J, McCabe KA, Bhatti N, Hodes GE, Heshmati M, Neve RL, Nestler EJ, Heller EA, Russo SJ
  • Journal Title: The Journal of Neuroscience Volume: 38 Pages: 5913-5924
  • DOI: 10.1523/JNEUROSCI.0296-18.2018
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Aggression, social stress and the immune system in humans and animal models. (2018)
  • Author(s): Takahashi A, Flanigan ME, McEwen BS, Russo SJ
  • Journal Title: Frontiers in Behavioral Neuroscience. Volume: 12 Pages: 56
  • DOI: 10.3389/fnbeh.2018.00056
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Cell-type specific role for nucleus accumbens neuroligin-2 in depression and stress susceptibility. (2018)
  • Author(s): Heshmati M, Aleyasin H, Menard C, Christoffel DJ, Flanigan ME, Pfau ML, Goff PH, Hodes GE, Lepack A, Bicks L, Takahashi A, Chandra R, Turecki G, Lobo MK, Maze I, Golden SA, Russo SJ
  • Journal Title: Proceedings of the National Academy of Sciences U S A. Volume: 115 Pages: 1111-1116
  • DOI: 10.1073/pnas.1719014115.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Combinatorial Psycho-Pharmacological Approaches for the Treatment of Abnormal Aggression (2018)
  • Author(s): Golden SA, Takahashi A.
  • Journal Title: Neuropsychopharmacology Volume: 43 Pages: 233-234
  • DOI: 10.1038/npp.2017.174.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Social stress induces neurovascular pathology promoting depression. (2017)
  • Author(s): Menard C, Pfau ML, Hodes GE, Kana V, Wang VX, Bouchard S, Takahashi A, Flanigan ME, Aleyasin H, LeClair KB, Janssen WG, Labont B, Parise EM, Lorsch ZS, Golden SA, Heshmati M, Tamminga C, Turecki G, Campbell M, Fayad ZA, Tang CY, Merad M, Russo SJ.
  • Journal Title: Nature Neuroscience. Volume: 20 Pages: 1752-1760
  • DOI: 10.1038/s41593-017-0010-3
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Establishment of a repeated social defeat stress model in female mice. (2017)
  • Author(s): Takahashi A, Chung J, Zhang S, Zhang H, Grossman Y, Aleyasin H, Flanigan ME, Pfau ML, Menard C, Dumitriu D, Hodes GE, McEwen BS, Nestler EJ, Han MH, Russo SJ
  • Journal Title: Scientific Reports. Volume: 7 Pages: 12838
  • DOI: 10.1038/s41598-017-12811-8
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Hierarchy in the home cage affects behaviour and gene expression in group-housed C57BL/6 male mice. (2017)
  • Author(s): Horii Y, Nagasawa T, Sakakibara H, Takahashi A, Tanave A, Matsumoto Y, Nagayama H, Yoshimi K, Yasuda MT, Shimoi K, Koide T.
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 7 Pages: 6991
  • DOI: 10.1038/s41598-017-07233-5
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] An emerging role for the lateral habenula in aggressive behavior (2017)
  • Author(s): Flanigan M, Aleyasin H, Takahashi A, Golden SA, Russo SJ.
  • Journal Title: Pharmacology Biochemistry and Behavior Volume: 162 Pages: 79-86
  • DOI: 10.1016/j.pbb.2017.05.003
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Automated Estimation of Mouse Social Behaviors Based on a Hidden Markov Model. (2017)
  • Author(s): Arakawa T, Tanave A, Takahashi A, Kakihara S, Koide T, Tsuchiya T.
  • Journal Title: Methods in Molecular Biology. Volume: 1552 Pages: 185-197
  • DOI: 10.1007/978-1-4939-6753-7_14.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] 過剰な攻撃行動の神経生物学―動物行動神経科学の視点から (2017)
  • Author(s): 高橋阿貴
  • Journal Title: 臨床精神医学 Volume: 46 Pages: 1077-1082
• [Journal Article] Pup exposure facilitates retrieving behavior via the oxytocin neural system in female mice. (2017)
  • Author(s): Okabe S, Tsuneoka Y, Takahashi A, Ooyama R, Watarai A, Maeda S, Honda Y, Nagasawa M, Mogi K, Nishimori K, Kuroda M, Koide T, Kikusui T.
  • Journal Title: Psychoneuroendocrinology Volume: 79 Pages: 20-30
  • DOI: 10.1016/j.psyneuen.2017.01.036
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Phasic increase of interleukin 1 in the dorsal raphe nucleus affects inter-male aggressive behavior (2019)
  • Author(s): Takahashi A, Aleyasin H, Stavarache MA, Flanigan ME, Brancato A, Menard C, Pfau ML, Kana V, Wang J, Hodes GE, Ogawa S, McEwen BS and Russo SJ
  • Organizer: 9th Federation of the Asian and Oceanian Physiological Societies (FAOPS)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] マウスモデルから探る過剰な攻撃性に関わる神経メカニズム (2018)
  • Author(s): 高橋阿貴
  • Organizer: 第161回日本獣医学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] Prefrontal and subcortical neural mechanisms regulating escalated aggression in mice (2018)
  • Author(s): Takahashi A
  • Organizer: 30th APS Annual Convention
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Individual difference of aggressive behavior and interleukin 1 beta in the dorsal raphe nucleus (2018)
  • Author(s): Takahashi A, Aleyasin H, Stavarache MA, Flanigan ME, Brancato A, Menard C, Pfau ML, Kana V, Wang J, Hodes GE, Ogawa S, McEwen BS and Russo SJ
  • Organizer: Neuroscience 2018
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Orexin inputs to GABAergic lateral habenula neurons control aggression valence (2018)
  • Author(s): Flanigan M, Aleyasin H, Leclair L, Lucas EK, Matikainen-Ankney BA, Takahashi A, Menard C, Bouchard S, Pfau ML, Golden SA, Calipari ES, Nestler EJ, Dileone RJ, Yamanaka A, Huntley GW, Clem RL, Russo SJ
  • Organizer: Neuroscience 2018
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Modulation of dorsal raphe neuron activity by interleukin 1 beta and inter-male aggression in male mice (2018)
  • Author(s): Takahashi A, Aleyasin H, Stavarache MA, Ogawa S, Russo SJ
  • Organizer: 第78回日本動物心理学会大会
• [Presentation] 視床下部内側視索前野に局在するエストロゲン受容体発現細胞集団は、 発現するエストロゲン受容体のサブタイプによって異なる遠心性投射パターンを示すのか？ (2018)
  • Author(s): 村川友哲, 佐越祥子, 高橋阿貴, 小川園子
  • Organizer: 第29回日本行動神経内分泌研究会
• [Presentation] The role of interleukin 1β in the brain on individual difference of inter-male aggression in the mouse. (2018)
  • Author(s): Takahashi A, Aleyasin H, Stavarache MA, Flanigan ME, Brancato A, Menard C, Pfau ML, Kana V, Wang J, Hodes GE, Ogawa S, McEwen BS, Russo SJ
  • Organizer: The 41st Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
• [Presentation] Developmental changes and sex differences of ultrasonic vocalization in mice during social interactions (2018)
  • Author(s): Sano K, Saito K, Takahashi A, Ogawa S
  • Organizer: The 41st Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
• [Presentation] Projections from the dorsal raphe nucleus that is involved in escalation of aggression. (2017)
  • Author(s): Takahashi A
  • Organizer: The 40th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
• [Presentation] Neuromodulatory effect of cytokine in the dorsal raphe nucleus and individual difference of aggression. (2017)
  • Author(s): Takahashi A, Aleyasin H, Flanigan ME, Brancato A, Menard C, Pfau ML, Kana V, Wang J, Hodes GE, McEwen BS and Russo SJ
  • Organizer: The International Behavioral Neuroscience Society (IBNS) 2017
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] マウスの雄間攻撃行動の個体差おける免疫系の関与 (2017)
  • Author(s): Takahashi A, Aleyasin H, Flanigan ME, Brancato A, Menard C, Pfau ML, Kana V, Wang J, Hodes GE, McEwen BS and Russo SJ
  • Organizer: 行動2017
• [Presentation] 視床下部腹内側核エストロゲン受容体 α 陽性神経細胞への特異的な操作が雌マウスの自発的活動量に及ぼす効果 (2017)
  • Author(s): 佐越祥子・武縄聡・高橋阿貴・小川園子
  • Organizer: 行動2017
• [Presentation] Effects of optogenetic manipulation on dorsal raphe serotonergic neuronal activity increases pup-caring behavior in virgin female mice. (2017)
  • Author(s): Takenawa S, Nakamura S, Takahashi A, Tanaka K, Yamanaka A, Ogawa S
  • Organizer: 行動2017
• [Presentation] 社会的探索行動場面での雄マウスの内側扁桃体エストロゲン受容体アルファ陽性細胞の神経活動の解析 (2017)
  • Author(s): 宮坂藍・武縄聡・西野明日香・高橋阿貴・小川園子
  • Organizer: 行動2017
• [Presentation] Transcription factor deltaFosB regulates aggressive behavior in male mice in a cell-specific manner. (2017)
  • Author(s): Aleyasin H, Flanigan M, Golden SA, Takahashi A, Pina J, Menard C, Pfau ML, Hodes G, Heshmati M, Heller E, Russo SJ
  • Organizer: Neuroscience 2017
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] A novel lateral habenula microcircuit mediating appetitive aggression. (2017)
  • Author(s): Flanigan M, Aleyasin H, Matikainen-Ankney BA, Takahashi A, Calipari ES, Golden SA, Menard C, Pfau ML, Hodes GE, Russo S
  • Organizer: Neuroscience 2017
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Modulation of neuroligin-2 in the nucleus accumbens alters stress and dominance behaviors. (2017)
  • Author(s): Heshimati M, Aleyasin H, Menard C, Christoffel DJ, Flanigan M, Pfau ML, Goff PH, Hodes GE, Takahashi A, Lepack A, Bicks L, Chandra R, Lobo M, Maze I, Golden SA, Russo SJ
  • Organizer: Neuroscience 2017
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Establishment of a repeated social defeat stress model in female mice. (2017)
  • Author(s): Chung JR, Takahashi A, Zhang S, Zhang H, Grossman Y, Aleyasin H, Flanigan M, Pfau M, Menard C, Dumitriu D, Hodes G, McEwen B, Nestler E, Han MH, Russo SJ
  • Organizer: Neuroscience 2017
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Social stress induces neurovascular pathology promoting depression. (2017)
  • Author(s): Menard C, Pfau ML, Hodes GE, KANA V, Wang VX, Bouchard S, Takahashi A, Flanigan M, Aleyasin H, Leclair K, Janssen WG, Labonte B, Parise EM, Lorsch ZS, Golden SA, Heshmati M, Tamminga CA, Turecki G, Campbell M, Fayad Z, Tang CY, Menard M, Russo SJ
  • Organizer: Neuroscience 2017
  • Int'l Joint Research
• [Remarks] TSUKUBA FUTURE #097：マウスの行動に魅せられて
  • URL: https://www.tsukuba.ac.jp/notes/097/index.html
• [Remarks] 雌マウスの社会的敗北ストレスモデルの確立 女性のストレス関連疾患を生物学的に研究するために
  • URL: https://academist-cf.com/journal/?p=6398