2017 Fiscal Year Annual Research Report
不飽和三員環の自在変換で拓く特異および複雑骨格構築法と全合成的発展
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17H05051
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
塚野 千尋 京都大学, 薬学研究科, 講師 (70524255)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 合成化学 / 有機化学 / 生理活性 / 全合成 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
特異な構造や複雑な縮環構造と連続する四級炭素を合わせ持つ天然物は一般的合成法がなく、短段階合成することは現在でも困難である。応募者はこれまで複雑な骨格構築に実践的に利用できる金属触媒反応の開発し、生物活性天然物の全合成を展開してきた。本研究ではこれら知見を発展させ、金属触媒による不飽和三員環の自在変換を鍵として、複雑な構造を持つ天然物の柔軟な一般的合成戦略や短段階合成法の確立を目的としている。
１．29年度はこれまでの合成経路の立体選択性を検討・改善して全シス置換シクロプロパンを含むavenaolの全合成を完成した。さらに、この合成法に関して、複雑な天然物の全合成に実践的に利用できる全シス置換シクロプロパン構築法へと発展することを目指して精査した。Shagene類の合成では、実際の全合成に用いるアルキリデンシクロプロパン(メチル基を有する化合物)を合成し、イリジウム触媒を用いて全シス置換シクロプロパンの構築に成功した。さらに続く、Grignard反応、PDCよる酸化的転位、保護基の変換によりshagene Bの全合成を達成した。
２．Daphniyunnnine類の全合成に向けて、[5+2]付加環化反応を鍵とした第1世代合成の重要合成中間体の大量供給を可能とする検討を行った。具体的にはDiels-Alder反応を鍵とした経路を開拓し、ACD環部を短工程で合成し、E環部をヨウ化サマリウムを用いた還元的閉環により構築できることを見いだした。また、B環部およびF環部の構築、および、メタラサイクルを経由した5員環形成について検討した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
１．全シス置換シクロプロパン含有天然物に関して：まず非典型ストリゴラクトンavenaolの全合成を完成し、論文として発表した(Nat. Commun. 2017, 8, 674)。続いて、本合成戦略を発展させて、抗リューシュマニア活性を有するshagene Bのラセミ全合成を完成した。これについても世界に先駆けた成果である。
２．Daphniyunnine類の全合成研究に関して：[5+2]付加環化反応を鍵としてABCDE環部を有する5環性化合物の合成に成功した。また、大量合成を可能とするために、Diels-Alder反応を鍵としたACD環部の構築を鍵とする短工程合成法を開発した。さらにこれまでの経路を用いて中間体を合成し、B環部はPd触媒を用いたヨウ化ビニルとエノラートのカップリングで構築できることを明らかにした。
３．多置換シクロプロパンの開環を鍵としたオクタヒドロキノリンおよびデカヒドロキノリンの新規合成法を開発した(Org. Lett. 2017, 19, 4762)。
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| Strategy for Future Research Activity |
１．全シス置換シクロプロパン含有天然物に関して：まず非典型ストリゴラクトンavenaolの全合成を完成したので、本合成経路を基盤とした構造活性相関を展開して、活性発現に重要な構造の解明を目指す。A環部上の官能基の必要性やC, D環部の立体化学の重要性について検討する。Shagene Bについて、不斉全合成を目指す。特に原料は一つの不斉点を持つ化合物であり、本構造をRhやRu触媒を用いた不斉水素化やケトンの不斉還元で構築する。さらに、ラセミ合成の経路をよりよい経路とするために、アルキリデンシクロプロパンの構築に際してのジアステレオ選択性改善を検討する。
２．Daphniyunnine類の全合成研究に関して：これまでに確立したACD環部の大量合成を実施する。また、各工程の収率を改善しながら、BおよびE環部の構築について検討する。特に合成経路の簡素化に重点を置く。
３．多置換シクロプロパンの開環を鍵としたオクタヒドロキノリンおよびデカヒドロキノリンの新規合成法はアルカロイドの合成に有用であると予想される。そこで、本合成法を新たにリコポジウムアルカロイドの合成法へと発展させて、その有用性を示す。
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