慢性腎臓病発症の成因となるエピゲノム変化の解明および新規治療法開発の研究基盤

2019 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17H05061
• Research Institution: The University of Tokushima
• Principal Investigator: 増田 真志 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 助教 (50754488)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: 慢性腎臓病

Outline of Annual Research Achievements

骨から分泌されるFGF23は腎臓リン調節機構の中心を担うが、慢性腎臓病（CKD）ではこの機構が破綻して骨ミネラル代謝異常へと発展する。CKDモデル動物で血中レチノール濃度の異常な高値による腎機能低下の助長が示されている。近年、急性腎障害発症に対するエピゲノム変化の関与が報告され、CKD発症に関しても同様の可能性が考えられる。しかしながら、ビタミンAとCKD発症とエピゲノム変化の関係はよく分かっておらず、本研究はそれを明らかにすることを目指す。初年度はCKDモデルマウスにレチノイン酸受容体α選択的antagonist（RARα-ant）を9週間投与すると、大腿骨重量はCKD群で減少し、RAR-ant投与により増加したが、血中FGF23濃度や骨FGF23 mRNA発現量には差はなかった。次年度は、CKDモデルマウスにpan-RAR antagonistを4週間投与すると、CKD群で高値を示した血中FGF23濃度は、pan-RAR antagonistにより更に上昇した。次に、レチノイン酸(RA)によるFGF23転写活性はRAR依存的に低下し、その効果はRARγで最大を示した。最終年度は、CKDモデルマウスにRARγ-antagonistを4週間投与した結果、CKD群で上昇した血中FGF23濃度はRARγ-antagonist投与で更に上昇した。大腿骨FGF23 mRNA発現量にRARγ-antagonist投与による有意な変化はなかったが、CKD群で低下した大腿骨の海綿骨密度はRARγ-antagonist投与で更に低下傾向を示した。RAによるFGF23転写活性の抑制機序を解明するために、ヒストン脱アセチル化阻害剤、DNAメチル化阻害剤を用いてluciferase assayを行った結果、RAによるFGF23転写活性抑制にはヒストン脱アセチル化が関与している可能性が示唆された。

Research Progress Status

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] University of Colorado(米国)
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: University of Colorado
• [Journal Article] All-trans retinoic acid reduces the transcriptional regulation of intestinal sodium-dependent phosphate co-transporter gene (Npt2b) (2020)
  • Author(s): Masuda Masashi、Yamamoto Hironori、Takei Yuichiro、Nakahashi Otoki、Adachi Yuichiro、Ohnishi Kohta、Ohminami Hirokazu、Yamanaka-Okumura Hisami、Sakaue Hiroshi、Miyazaki Makoto、Takeda Eiji、Taketani Yutaka
  • Journal Title: Biochemical Journal Volume: 477 Pages: 817～831
  • DOI: 10.1042/BCJ20190716
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Reducition of stearoyl-CoA desaturase (SCD) contributes muscle atrophy through the excess endoplasmic reticulum stress in chronic kidney disease (2020)
  • Author(s): Yuki Niida、Masashi Masuda、Yuichiro Adachi、Aika Yoshizawa、Hirokazu Ohminami、Yuki Mori、Kohta Ohnishi、Hisami Yamanaka-Okumura、Takayuki Uchida、Takeshi Nikawa、Hironori Yamamoto、Makoto Miyazaki、Yutaka Taketani
  • Journal Title: Journal of Clinical Biochemistry and Nutrition Volume: - Pages: -
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] 慢性腎臓病による骨格筋の脂肪酸代謝異常を介した脂肪毒性(Liptoxicity)は筋委縮(サルコペニア) を惹起する (2020)
  • Author(s): 新井田 裕樹, 増田 真志, 吉澤 和香, 足立 雄一郎, 大西 康太, 大南 博和, 内田 貴之, 奥村 仙示, 二川 健, 山本 浩範, 竹谷 豊
  • Organizer: 第23回日本病態栄養学会年次集会
• [Presentation] レチノイン酸によるリポファジーを介した脂肪分解への影響 (2019)
  • Author(s): 森 優樹, 増田 真志, 吉田 里沙, 青柳 咲紀, 大西 康太, 大南 博和, 奥村 仙示, 二川 健, 濱田 広一郎, 竹谷 豊
  • Organizer: 第52回日本栄養・食糧学会 中国・四国支部大会
• [Presentation] All-trans-retinoic-acid reduces intestinal phosphate uptake by the transcriptional regulation of sodium-dependent phosphate co-transporter gene (Npt2b) (2019)
  • Author(s): Masashi Masuda, Hironori Yamamoto, Adachi Yuichiro, Kohta Ohnishi, Hirokazu Ohminami, Hisami Okumura, Miyazaki Makoto, Eiji Takeda and Yutaka Taketani
  • Organizer: ASBMR 2019 Annual Meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 慢性腎臓病モデルラットの骨格筋における脂肪酸代謝異常が及ぼす筋萎縮への影響 (2019)
  • Author(s): 新井田 裕樹, 増田 真志, 吉澤 和香, 足立 雄一郎, 大西 康太, 大南 博和, 内田 貴之, 奥村 仙示, 二川 健, 山本 浩範, 竹谷 豊
  • Organizer: 第66回日本栄養改善学会学術集会
• [Presentation] All-trans retinoic acidによるヒストン修飾を介したFGF23発現への影響 (2019)
  • Author(s): 佐藤 景子, 増田 真志, 佐々木 晧平, 大南 博和, 大西 康太, 奥村 仙示, 山本 浩範, 竹谷 豊
  • Organizer: 第7回日本腎栄養代謝研究会
• [Presentation] レチノイン酸による小胞体ストレス感受性の影響 (2019)
  • Author(s): 足立 雄一郎, 増田 真志, 新井田 裕樹, 大西 康太, 内田 貴之, 奥村 仙示, 山本 浩範, 二川 健, 竹谷 豊
  • Organizer: 日本ビタミン学会第71回大会
• [Presentation] All-trans retinoic acidによるヒストン修飾を介したFGF23発現への影響 (2019)
  • Author(s): 佐藤 景子, 増田 真志, 足立 雄一郎, 大西 康太, 奥村 仙示, 山本 浩範, 竹谷 豊
  • Organizer: 第73回日本栄養・食糧学会大会