Novel regulatory mechanism of TFEB by autophagy genes during lysosomal damage response

2019 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 17H05064
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (A)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: General medical chemistry
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: Nakamura Shuhei 大阪大学, 高等共創研究院, 准教授 (00510611)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: リソソーム / TFEB / オートファジー

Outline of Final Research Achievements

Sensing and clearance of dysfunctional lysosomes is critical for cellular homeostasis. Here, we found that during the lysosomal damage response, Transcription factor EB (TFEB), a master transcriptional regulator of lysosomal biogenesis and autophagy, was activated dependent upon the non-canonical LC3 function. Furthermore, we demonstrated the presence and importance of this TFEB activation mechanism in kidneys in a mouse model of oxalate nephropathy accompanying lysosomal damage. A proximal tubule specific TFEB-knockout mouse exhibited progression of kidney injury induced by oxalate crystals. Together, our results revealed novel and unexpected mechanisms of TFEB activation by LC3 and their physiological relevance during the lysosomal damage response.

Free Research Field

細胞生物学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

転写因子TFEBは飢餓などの様々なストレスで活性化され、オートファジーおよびリソソーム生合成を転写レベルで制御するマスターレギュレーターである。近年TFEBの活性化は神経変性疾患、脂質代謝の改善、健康寿命延長につながり有益となることが示された為、その制御機構に注目が集まっている。本研究により同定したTFEBの新規制御機構は我々が明らかにしたシュウ酸カルシウム腎症のみならず神経変性疾患などリソソーム損傷を伴うことが知られているその他の疾患においても働いている可能性があり、今後のさらなる解析によりこの機構をもとにした治療法確立に寄与できる可能性がある。